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卢芳字君期，安定郡三水县人，住在左谷中。王莽时，天下都思念汉德，卢芳于是诈称自己是武帝的曾孙刘文伯。说曾祖母匈奴谷蠡浑邪王之姊为武帝皇后，生了三个儿子。遭了江充之乱，太子被杀，皇后获罪死，中子次卿逃亡到长陵，小子回卿逃到了左谷。霍将军立了次卿，迎回族卿。回卿不出，因此住在左谷，生子孙卿，孙卿生子文伯。卢芳常用这些话欺骗迷惑安定之间。王莽末，就与三水属国羌胡起兵。更始到长安，征卢芳为骑都尉，使他镇定安抚安定以西。
更始失败后，三水的豪杰们共同计议，以卢芳是刘氏子孙，应当继承宗庙，于是共立卢芳为上将军、西平王，派遣使者与西羌、匈奴结交和亲。单于说：“匈奴本与汉约为兄弟。后来匈奴衰弱了，呼韩邪单于归顺于汉，汉为其发兵加以保护，单于世世称臣。现在汉祚也中绝了，刘氏来归我，我也当立他，让他尊事我。”于是使句林王率领数千骑迎接卢芳，卢芳与兄卢禽、弟卢程都到了匈奴。单于就立卢芳为汉帝。以卢程为中郎将，率领匈奴骑兵回到安定。起初，五原人李兴、随昱，朔方人田飒，代郡人石鲔、闵堪，各起兵自称将军。建武四年，单于派遣无楼且渠王入五原塞，与李兴和亲，告李兴想立卢芳回汉地为汉帝。建武五年，李兴、闵堪引兵到单于庭院迎接卢芳，一起入塞，定都九原县。掠取了五原、朔方、云中、定襄、雁门五个郡。都设置了郡守县令，与匈奴通兵，北部边疆受到侵略和苦难。
建武六年，卢芳的将军贾览率领胡骑击杀代郡太守刘兴。卢芳后来以事诛杀了五原太守李兴兄弟，这样朔方太守田飒、云中太守桥扈恐惧，叛离卢芳，率全郡归降，光武帝令他们仍为原郡太守如故。后来大司马吴汉、骠骑大将军杜茂几次攻击卢芳，都没有攻克。建武十二年，卢芳与贾览共攻云中，久攻不下，其将领随昱留守九原，想胁迫卢芳投降。卢芳知道他下面的人外附汉室，心腹从内部离叛，于是抛弃辎重，与十多骑逃亡到匈奴，其部下都归附于随昱。随昱于是与使者程恂入京，光武帝帝拜随昱为五原太守，封镌胡侯，随弟随宪为武进侯。
建武十六年，卢芳再入居高柳县，与闵堪兄闵林遣使请归降。帝就立卢芳为代王，闵堪为代相，闵林为代太傅，赐缯二万匹，令他与匈奴和平相处。卢芳上疏谢恩说：“臣卢芳托为先帝遗体，被弃在边陲，汉朝社稷遭到王莽废绝，这是刘氏子孙的忧虑，应当奋起共诛国贼，所以我西连羌戎，北怀匈奴。单于不忘旧德，权且立我以相救助。那时兵革并起，到处都是。臣非敢有所贪婪觊觎，只望能奉承宗庙，兴立社稷，因而十多年来久僭汉帝号位，这是罪该万死。陛下圣德高明，亲自统率群贤，海内归服，恩惠及于远方。以亲属之故，赦免我的罪过，加以仁恩，封我为代王，令我守备北部边疆。无以报答重责，希望必定能与匈奴和睦相处，以不辜负圣恩。谨奉献天子玉玺，望到阙庭朝拜。”诏报卢芳于明年正月进朝。这年冬天，卢芳入朝，南到昌平县，有诏书止其行，令他明年再来。卢芳只得就地返回，忧郁恐惧，就再次背叛，与闵堪、闵林相攻连月。匈奴遣数百骑迎接卢芳及其妻子出塞。卢芳留在匈奴中十多年，病死。
史官评论说：传称“有盛德者百代不绝”，孔子说：“宽仁就得人心”，能得人心就百世不会被遗忘啊。我们看到在更始的时代，刘氏的遗恩余烈，英雄谁能抗拒得了呢！这样就可以知道高祖、孝文的宽仁结于人心是何的深了。周朝人思念邵公，因为邵公曾经听论于甘棠之下，对甘棠也不剪不伐，更何况是他的子孙呢？刘氏的得以中兴，大概就是这个缘故啊。如王、刘、张、李、彭、卢之流，难道有为国者之深谋远虑吗？他们不过是乘时扰攘，胡乱妄为而已，但正是附假刘氏宗室之名，能够逞强时日，看他们的智略，本不足以使汉高祖生畏而奋发他的英灵啊！