第四章
致病的细胞：微生物、感染与抗生素革命

微生物像隐士一样只关注自身的生存需求；尽管某些微生物偶尔会相互联手，但它们之间不必进行协调与合作。相比之下，多细胞生物中的细胞放弃了独立性而紧密地团结在一起，其数量从一些藻类的4个细胞到人类的37万亿个细胞不等；它们承担着特定的功能，为了更大利益而限制自身的繁殖，只在满足功能所需的范围内生长。当它们反叛时，癌症就会暴发。

——伊丽莎白·彭尼西 ，《科学》，2018年 [1]

在19世纪50年代，菲尔绍并非唯一一位通过病理学来认识细胞的科学家。大约两个世纪前，列文虎克在其显微镜下见到的翻滚着的微动物，很可能是一种独立自主的单细胞生物，即微生物。尽管绝大多数此类微生物不会造成伤害，但某些微生物具有侵入人体组织以及引发炎症、腐烂与致命疾病的能力。正是细菌理论首次将细胞（在这种情况下是微生物细胞）与病理学和医学紧密联系起来，该理论认为微生物是独立的活细胞，它们在某些情况下可以引发人类疾病。

微生物细胞与人类疾病之间关系的问题，让科学家与哲学家一直困惑了数个世纪。腐烂的原因是什么？腐烂不仅是个科学问题，还是个神学问题。在一些基督教信条中，圣徒与国王的尸体被认为不会腐烂，尤其是在他们处于死亡、复活与升天的中间状态时。然而，当圣徒与罪人的腐烂速度似乎没有区别时，就需要进行一种神学情境下的考量：导致腐烂的原因显然有违上帝的法则。毕竟，很难将即将升入天堂的圣体与其腐尸碎块联系起来。

1668年，弗朗切斯科·雷迪 发表了一篇颇具争议的文章，标题为《关于昆虫的繁殖实验》。 [2] 雷迪得出结论，蛆虫是腐烂物质的最初迹象之一，它们只能从苍蝇产下的卵中孵化，而不是无中生有，这再次挑战了活力论者的自然发生学说。 [3] 当雷迪用薄纱覆盖一块牛肉或鱼肉，允许空气进入但阻止苍蝇接触时，肉块不会滋生蛆虫；当同样的肉块暴露在空气与苍蝇中时，蛆虫就开始大量繁殖。早期的瘴气理论认为，肉体的腐烂要么是由内部产生，要么是由空气中的瘴气引起的。雷迪提出，当活细胞（蛆卵）从空气中落到肉块上时，腐烂现象就会发生。雷迪写道：“一切生命来源于生命。” 简而言之，这位被誉为实验生物学奠基人的雷迪，为菲尔绍更为大胆的论断做了铺垫。雷迪提出的生命来源于生命的表述，与细胞来源于细胞的观点仅一步之遥。

1859年，路易·巴斯德在巴黎进一步深化了雷迪的实验。 [4] 他将煮沸的肉汤放在一只鹅颈瓶中，这种圆形烧瓶的垂直颈部弯曲成S形，类似于天鹅的颈部。当巴斯德将鹅颈瓶暴露在空气中时，煮沸的肉汤仍然可以保持无菌状态：空气中的微生物无法轻易穿过弯曲的瓶颈。但是如果他倾斜烧瓶使肉汤暴露在空气中，或者敲碎瓶颈，肉汤就会生长出一片浑浊的微生物集落。巴斯德得出结论：细菌细胞通过空气与尘埃传播。腐烂，或者说腐败，并不是由生物内部的分解导致或某种内在罪恶的表现造成的。相反，只有当这些细菌细胞落在肉汤上时，才会发生腐败。

虽然腐败与疾病从表面上看起来可能大相径庭，但是巴斯德在它们之间建立起至关重要的联系。他研究了蚕的感染、葡萄酒的腐败与动物中炭疽病的传播。在所有这些实例中，他确定感染不是飘浮的瘴气颗粒或天谴神罚所致，而是由微生物的入侵引起的，这些单细胞生物进入其他生物，促成病理改变与组织退化。

在德国沃尔施泰因 ，作为一名年轻但接受过医学训练的下级军官，罗伯特·科赫在一所临时搭建的实验室中，对巴斯德的理论进行了最为彻底的革新。 [5] 1876年初，他学会了从受感染的牛羊体内分离炭疽病菌，并且在显微镜下观察它们。 [6] 它们是颤动、透明的杆状微生物，虽然看起来很脆弱，但具有潜在的致命性。这些细菌还能形成圆形的休眠芽孢，对于干燥或者高温有很强的抵抗力；加水或是把它们置于易感宿主体内，芽孢将从休眠状态迅速恢复到致命阶段，产生快速繁殖且引发疾病的杆状炭疽杆菌。科赫从一头感染了炭疽病的牛身上取了一滴血，接着用无菌木片在老鼠尾巴上划开一个小口子，然后静候结果。在1876年以前，在生物学的历史上，没有其他科学家尝试过以系统科学的方式将疾病从一个生物体传递至另一个生物体，而这是一个令人难以置信且无法解释的疏忽。

炭疽杆菌分泌一种可以杀死细胞的毒素。小鼠在感染后就会出现炭疽病变，它发黑肿胀的脾脏内充满了死细胞，而其肺部也表现为类似的黑色病变。当科赫在显微镜下检查小鼠的脾脏时，他发现同样颤动的杆状细菌充斥其中，周围被数以百万计的死鼠细胞所环绕。然后，他重复了这项试验，先是接种一只小鼠，继而采集脾脏样本，再用血液感染其他小鼠，一共进行了二十次。每一次，受试小鼠都出现了炭疽病变。科赫进行的最后一项实验极富创意：他建造了一个无菌环境的玻璃密封室，将从死牛眼中提取的液滴放置在其中。接着，他将来自炭疽感染的小鼠的一块脾脏加入液滴中。相同的杆状细菌在液体中密集生长，微生物细胞使清澈的液滴变得浑浊。

科赫的实验有条不紊地推进，几乎就像军事演习一样精准。路易·巴斯德曾根据关联性假设推断因果关系：葡萄酒的腐败与细菌的过度生长有关，肉汤的腐败与微生物的接触有关。相比之下，科赫希望建立一个更为严谨的因果关系架构。首先，他从一只患病动物的身上分离出一种微生物。其次，他证明将病原体引入健康动物会导致同样的疾病。然后，他重新从接种过的动物中分离出该微生物，接着将其再次置入培养基中进行纯化培养，并且显示这种微生物可以再次引发疾病。如今又有谁能够质疑这种逻辑呢？“鉴于这一事实，”他在笔记中写道，“所有关于炭疽杆菌是否真是炭疽病的病因与传染源的疑虑均烟消云散。” [7]

1884年，在他完成炭疽实验8年之后，科赫通过其观察与实验结果，总结出微生物疾病因果关系理论的四项法则。为了证实某种微生物导致了特定疾病（例如，链球菌导致肺炎或炭疽杆菌导致炭疽），他提出了以下观点：（1）必须在患病而非健康个体内发现有机体/微生物细胞；（2）必须从患病个体中分离培养出微生物细胞；（3）用培养的微生物接种健康个体必须再现疾病的基本特征；（4）接种个体中重新分离出的微生物必须与原始微生物匹配。

科赫的实验与法则在生物学与医学领域引起了强烈共鸣，同时也对巴斯德的思维方式产生了深远的影响。然而，尽管科赫与巴斯德的学术水平不相上下（或许正是因为如此），但他们在后续数十年里却形成了恶性竞争关系。（当然，对于法国与德国之间的科学合作来说，19世纪70年代的普法战争并未起到特别的促进作用。）巴斯德在与科赫几乎同时发表的炭疽病论文中，以几乎是带着复仇的快感使用了法国人的用词bacteridia ^[1] 来表示这种细菌，而只在一个不起眼的脚注中提到了科赫使用的术语：“德国人所说的Bacillus anthracis”。 [8] 而科赫则用科学贬低来进行回击嘲弄。“到目前为止，巴斯德在炭疽方面的研究毫无建树。” [9] 他在1882年的一份法国杂志上写道。

从本质上来讲，他们在科学上的分歧无足轻重：巴斯德坚持认为，通过在实验室中的反复培养，细菌细胞的致病力会被削弱，或者用生物学的行话来说就是“减毒”。巴斯德打算将减毒炭疽杆菌作为疫苗：减毒细菌会增强免疫力且不会引起疾病。然而，科赫认为减毒纯属无稽之谈，因为微生物的致病性不会改变。随着时间推移，两人的观点都得到了证实：有些微生物可以实现减毒，而其他一些则难以降伏。但是综合起来，巴斯德与科赫的工作均为病理学指明了新方向。他们至少已经在动物模型与培养环境中证实，自主的活体微生物细胞可以导致腐败与疾病。

然而，由微生物细胞引起的腐败与人类疾病之间存在什么联系呢？关于其潜在联系的第一条线索来自匈牙利产科医生塞麦尔维斯·伊格纳兹 ， [11] 他于19世纪40年代末期在维也纳的一家产科医院担任助理。该医院被分为两个病区，即第一病区与第二病区。在19世纪，分娩对于女性来说极具生命危险。产褥感染，或者更通俗地说，“产褥热”，导致的产后死亡率在5%至10%之间。塞麦尔维斯注意到了一种特殊的现象：与第二病区相比，第一病区的产妇因产褥感染死亡的比例明显较高。经过流言蜚语的推波助澜，这种差异的消息在维也纳迅速传播，已经成为一个公开的秘密。孕妇们会采取乞求、哄骗或胁迫的方式住进第二病区。有些女性甚至明智地选择了所谓的街头分娩，也就是在院外分娩，因为她们认为第一病区是个比街头更危险的地方。

“是什么保护了那些在院外分娩的人免受这些未知特定环境的破坏性影响？” [12] 塞麦尔维斯陷入了沉思。这是一个进行“自然”实验的难得机会：两位身体状况相同的女性，从两扇门进入同一家医院。其中一位诞下健康的新生儿，而另一位则被送进了停尸房。为什么？就像正在甄别潜在罪犯的侦探一样，塞麦尔维斯在头脑中列出一份清单，然后一个接一个排除原因。这与人员拥挤程度、年龄大小、通风状况、分娩时长或床距都没有关系。

1847年，塞麦尔维斯的同事雅各布·科列奇卡 医生，在进行尸检的时候自己被手术刀划伤。他很快就出现了发热与败血症；塞麦尔维斯不由自主地意识到，科列奇卡的症状与那些患有产褥热的女性如出一辙。 [13] 答案可能是这样的：第一病区由外科医生与学生管理，他们随意在病理科与产房之间穿梭，进行尸解与尸检后直接去接生。相比之下，第二病区由助产士负责，他们没有接触过尸体，并且从未进行过尸检。塞麦尔维斯怀疑，那些经常不戴手套检查女性的学生与外科医生，可能将某些他称之为“尸体物质”的物质从腐尸转移到了孕妇体内。

他坚持要求学生与外科医生在进入产房前用氯化石灰溶液洗手。塞麦尔维斯仔细记录了这两个病区的死亡情况。结果令人震惊：第一病区的死亡率下降了90%。1847年4月，产妇的死亡率几乎达到20%：每五位女性中就有一人死于产褥感染。到了8月，在严格实行洗手措施后，产妇的死亡率下降到2%。

尽管结果令人震惊，但是塞麦尔维斯无法想象出任何解释。血液？液体？微粒？维也纳的资深外科医生根本不相信什么细菌理论，对于初级助理坚持要他们在跨病区时洗手的要求不以为然。塞麦尔维斯受到了冷嘲热讽，不仅错失了晋升的机会，而且最终还被医院解雇。维也纳的教授们很难接受这个观点，即产褥感染实际上是一种“医生的瘟疫”，也就是一种由医生导致的医源性疾病。塞麦尔维斯愈加沮丧和愤怒地给欧洲各地的产科与外科医生写信，但是所有人都将他视为异类而不予理睬。他最终前往布达佩斯的偏远地区，结果却深陷精神崩溃的折磨。他被送进了一所疯人院，并遭到那里的看守殴打，导致其骨折与足部坏疽。塞麦尔维斯于1865年去世，很可能是死于受伤引发的败血症；吞噬塞麦尔维斯的生命的或许是细菌，也就是他曾试图辨识为感染源的那种“物质”。

19世纪50年代，就在塞麦尔维斯被遣送到布达佩斯后不久，一位名叫约翰·斯诺 的英国医生追踪起伦敦苏荷区 肆虐的霍乱疫情。 [14] 斯诺不仅从症状与治疗的角度审视疾病，还将地理分布与传播途径视为因素：他本能地怀疑，这场疫情在特定区域与地理环境中以特定模式传播，这可能为发现其源头提供线索。斯诺请当地居民帮助确定每个病例出现的时间与地点。然后他开始追溯感染病例的时间和空间，就像回放电影一样寻找起源、来源与原因。

斯诺得出结论，疫情源头并不是飘浮在空气中的隐形瘴气，而是宽街上一个特定水泵流出的水，疫情似乎从这里向外传播，或者更准确地说是向外扩散，就像石头落入池塘后激起的涟漪。斯诺后来绘制了一张流行病地图，并用柱状图标记每一个死亡病例，这些柱状图集中那个水泵周围。（如今大多数流行病学家更为熟悉的是一张绘制于20世纪60年代的流行病地图，其中用散点针对霍乱病例进行了标记。）“我发现几乎所有的死亡病例都发生在［宽街］水泵附近。”他写道，“只有十位死者住在距离另一条街道水泵较近的房子里。死者的家属告诉我，其中五人经常在宽街的水泵取水，因为他们不喜欢距离较近的水泵。在另外三个案例中，死者都是在宽街水泵附近上学的孩子。” [15]

但是，那个受污染的水源中携带了什么物质呢？到了1855年，斯诺开始在显微镜下检查水样。他确信那是一种能够繁殖的物质；某种具有特殊结构与功能的微粒，能够感染人类并且引发再次感染。他在《论霍乱的传播方式》一书中写道：“由于霍乱的致病物质具有自我复制的特性，因此它必然具备某种结构，很可能是细胞的结构。” [16]

这是一个十分敏锐的洞见，尤其是在使用“细胞”一词上。从本质上讲，斯诺部分整合了三个不同的医学理论与领域。第一个领域是流行病学，它试图解释人类疾病的整体模式。作为一门学科，流行病学研究基于人群“之上”，因此其英文名称epidemiology由epi（之上）与demos（人群）构成。它试图从人群间传播的角度来理解人类疾病，还有这些疾病的发病率与患病率的上下波动，以及疾病在特定地理或物理分布中的存在或缺失，例如，死亡病例活动范围与宽街水泵的距离。归根结底，它是一门旨在评估风险的学科。

然而，斯诺还将流行病学理论逐渐引向病理学理论，从推测风险转向了研究物质实体。水中的某个物质，可能是一个细胞，是导致感染的原因。地理位置或疾病地图不过是揭示其根本原因的线索，是一种在时间与空间中传播并引发疾病的物质的标志。

第二个领域是细菌理论，尽管仍处于起步阶段，但它提出了传染病源自微生物入侵体内并扰乱其生理功能的观念。

第三个领域被视为最大的创新，即细胞理论，它认为致病的隐形微生物是一种独立的生命体，而这种被称为细胞的物质就是污染水源的罪魁祸首。斯诺没有在其显微镜下观察到霍乱弧菌。但是他本能地意识到，致病因素必须具备在体内繁殖、重新进入排水系统与再次启动传染循环的能力。这些传染单元必须是能够自我复制的生命体。

在我写下这些文字的时候，我突然领悟到，这个体系，即细菌、细胞与风险理论，仍是医学诊断艺术的核心。我意识到，每当我接诊患者的时候，我都是在通过三个基本问题来探究其病因。造成疾病的是否为细菌或病毒之类的外源性因素？疾病是否由内源性细胞生理功能紊乱引起？它是不是某种风险的后果，例如暴露于某种病原体、家族史或环境毒素？

多年前，作为一名年轻的肿瘤科医生，我遇到了一位既往体健的教授，他突然患上了复发性疲劳 ，该病发作时的疲劳感是如此强烈，以至于有些天他根本无法从床上爬起。在反复拜访多位专家的过程中，他被诊断出患有各种可能的疾病：慢性疲劳综合征、红斑狼疮、抑郁症、身心症、隐匿癌。 而且这个凌乱的清单似乎越来越长。

除了一项血液检查显示他患有慢性贫血外，所有检查结果均为阴性。红细胞计数偏低只是疾病的症状而非原因。与此同时，身体虚弱的症状还在无情地发展。他的背上突然起了一种奇怪的皮疹，又是一个没有明确病因的症状。几天后，这位男子再次来到诊所，但没有得到确切的诊断。X光片显示，一层薄薄的积液积聚在包裹肺部的双层胸膜囊中。我现在对于患者的诊断非常确定。显而易见，癌症就是一直隐藏在背后的元凶。我将一支注射器插入患者的两根肋骨之间，然后抽取了少量积液，并将其送往病理实验室。我相信会在积液中找到癌细胞，届时我们就可以最终明确诊断。

然而，在送患者去做进一步的扫描与活检之前，我的内心多少还是有些犹豫。因为我的直觉对自己诊断的确定性产生了怀疑，所以我把他转到我认识的最优秀的内科医生那里。（他是一位超凡脱俗的奇人，有时就像穿越时空的医学异类。“不要忘记闻一下患者的气味。”这位医学界的普鲁斯特 曾经给我提过建议，然后列举了许多仅凭气味就能诊断的疾病；我站在他的办公室里，一边倾听一边学习，心里感到十分困惑。）

一天之后，内科医生给我打来电话。

我是否向患者询问过相关风险因素 ？

我含糊地回答说是，但我羞愧地意识到，自己将注意力完全集中在癌症上。

内科医生问我，你知道这位患者三岁前在印度生活吗？知道他此后曾多次前往那里旅行吗？我从未想过要问这样的问题。这名患者告诉我，他从小就住在马萨诸塞州的贝尔蒙特，但是我并未深究，也没有询问其在何处出生或何时移居到美国。

“那你把积液送到细菌学实验室了吗？”聪明的普鲁斯特医生问道。

此时，我感到脸颊发热。

“为什么？”

“当然，因为这是结核病复发。”

幸运的是，实验室保留了我送去的一半积液。三周后，实验室培养出了结核分枝杆菌，也就是结核病的致病菌。该患者接受了适当的抗生素治疗并且慢慢痊愈。几个月后，他的所有症状都消失了。

整段经历让我领悟到了谦卑的重要性。时至今日，每当我遇到诊断不明疾病的患者时，我都会默默地自省，想起约翰·斯诺与我那位喜欢通过嗅觉诊断的内科医生朋友。牢记细菌、细胞与风险。

细菌理论的医学应用带来了天翻地覆的变革。1864年，在苏格兰的格拉斯哥，就在路易·巴斯德完成其腐败实验的几年后（在罗伯特·科赫最终证实微生物能在动物模型中致病的十多年前），一位名叫约瑟夫·李斯特 的年轻外科医生偶然发现了巴斯德的论文《关于腐败的研究》。经过一次灵感的飞跃，他将巴斯德在鹅颈瓶中观察到的腐败现象，与自己在病房中看到的手术感染联系起来。即使在古印度与古埃及，医生也会通过煮沸来清洁其器械。然而在李斯特的时代，外科医生很少注意到微生物污染的可能性。 [17] 当时，外科手术是一种极其不卫生的临床实践，似乎是故意违背历史上所有的卫生知识。例如，从一位患者伤口中取出的沾满脓液的手术探针，会在未经消毒的情况下被插入另一个人的体内。事实上，之所以外科医生使用了“值得赞赏的脓液”这种说法，是因为他们认为脓液的存在是愈合过程的一部分。如果手术刀掉落在遍布脓血的手术室地板上，外科医生只需在同样被污染的围裙上擦拭干净，然后毫不犹豫地对下一位患者使用相同的器械。

李斯特决定将其工具放在一种溶液中煮沸，以杀灭他确信是导致感染的细菌。但是用什么溶液呢？他知道，石炭酸被用来去除污水与废水中的腐臭气味；他认为，如果是这样的话，它就可能杀死在污水周围产生瘴气的病菌。于是，李斯特在一次又一次灵感迸发的持续激励下，开始用石炭酸对其手术器械进行煮沸消毒。这不仅让术后感染率骤降，并且还使伤口迅速愈合，就连败血症休克也突然在患者身上消失了，而这种情况曾是所有外科手术的可怕噩梦。起初，外科医生对李斯特的理论持抗拒态度，但是数据的可信性越来越无可辩驳。就像塞麦尔维斯一样，李斯特将细菌理论转化为医学实践。

从19世纪60年代到20世纪50年代，也就是在不到一个世纪的时间里，唯一确定能够用于预防感染的无菌、卫生与消毒技术，将随着能杀死微生物细胞的抗生素药物问世而得到加强。1910年，保罗·埃尔利希与秦佐八郎博士 发现了首个这样的药物，这种被称为洒尔佛散的砷衍生物可以杀死梅毒病原体。 [18] 很快，抗生素就像雨后春笋般层出不穷，其中就包括1928年由亚历山大·弗莱明 在霉菌培养皿里发现的青霉素， [19] 以及1943年由阿尔伯特·沙茨与赛尔曼·瓦克斯曼 从土块中的细菌里分离出的抗结核药物链霉素。 [20]

抗生素这种改变医学发展历程的治疗手段，通常针对微生物细胞与宿主细胞之间的差异进行攻击。青霉素破坏了合成细菌细胞壁的酶，导致细菌的细胞壁上出现“孔洞”。由于人体细胞并不具备这些特殊类型的细胞壁结构，因此青霉素成为对抗依赖细胞壁完整性的细菌物种的魔弹。

以多西环素、利福平与左氧氟沙星等强效抗生素为例，它们均能识别人类细胞与细菌细胞之间某些分子成分的差异。从这个意义上来说，每一种抗生素都是一种“细胞药物”，即一种依赖于微生物细胞和人类细胞之间差异的药物。我们对细胞生物学的了解越多，我们就能够发现更细微的差异，从而学会创造出更强效的抗菌剂。

在我们离开抗生素与微生物世界之前，让我们稍做停留，讨论一下它们的差异。地球上存在的每一个细胞，即每个生物体的基本单元，都归属于三个完全不同的生物域 或分支之一。第一个分支由细菌组成：这种被细胞膜包裹的单细胞生物，缺乏动植物细胞中的特殊细胞结构，但具有其他只属于它们自身的结构。（正是这些差异构成了上述抗菌药物的特异性基础。）

细菌取得的成功令人震惊、势不可当且不可思议。它们统治着细胞世界。由于其中一些细菌会导致疾病，例如巴尔通体、肺炎球菌与沙门氏菌，因此我们通常将其视为病原体。尽管我们的皮肤、肠道与口腔中充斥着数十亿细菌，但是它们并不会引发任何疾病。（科学作家埃德·扬的开创性著作《我包罗万象》 ，提供了我们与细菌之间亲密共生契约的全景视图。 [21] ）事实上，细菌要么是无害的，要么是确实有益的。在肠道中，它们能够帮助消化。一些研究人员认为，它们可以抑制危害性较大的微生物在皮肤上的定殖 。一位传染病专家曾经对我说，人类只是“携带细菌周游世界的漂亮皮箱”。 [22] 或许他说的话没错。

细菌的丰度 与适应力令人惊叹。有些细菌生活在海洋热泉口，那里的水温接近沸点；它们可以轻易地在热气腾腾的水壶里生长。有些细菌则能够在胃酸中繁衍生息。还有些微生物似乎同样轻松地生活在地球上最寒冷的角落，那里的土地在每年中会有十个月被冻结成密不透风的苔原 。它们具备自主、移动、沟通与繁殖的能力。它们拥有强大的稳态机制，以维持其内部环境的平衡。它们是完全自给自足的隐士，但也能够通过合作共享资源。

我们，也就是你和我，属于第二个分支或真核域。“真核生物”（eukaryote）是一个专业术语，它指的是我们的细胞，以及动物、真菌与植物的细胞，都含有一种名为细胞核（karyon，在希腊语中是“核心”的意思）的特殊结构。正如我们很快就会知道的那样，这个细胞核是染色体的储存场所。细菌没有细胞核，被称为原核生物，即“细胞核之前” 。与细菌相比，我们是脆弱、无力与挑剔的生物，只能在小范围的环境与受限制的生态位 中生存。

现在轮到第三个分支：古菌。这可能是生物分类学历史上最引人注目的事实：这个完整的生物分支直到大约50年前才被发现。20世纪70年代中期，伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校的生物学教授卡尔·沃斯 利用比较遗传学，也就是通过比较基因在不同生物中的差异，推断出我们不仅将某些神秘的微生物错误分类，还混淆了整个生物域。 [23] 数十年来，沃斯进行的这场艰苦卓绝的战斗令他心力交瘁。他坚信，分类学不只是误解了问题的本质，而且是忽视了一个完整生物域的存在。沃斯认为，古菌与细菌或真核生物之间不存在“相似”关系。 [24] （“相似”在分类学家看来就像父母对孩子说：“走开，别打扰我。”）

许多著名的生物学家对沃斯的工作极尽嘲弄或根本无视。1998年，生物学家恩斯特·迈尔 写了一篇关于沃斯的文章， [25] 其中充满了趾高气扬的优越感（“进化是表型的事情……而与基因没有关系”），然而他却完全误解了事实。沃斯所质疑的并不是进化，而是与基因问题相关的分类学。蝙蝠与鸟可能具有近似的身体特征或表型。但是它们基因之间的差异却泄露了秘密：它们属于不同的分类群。《科学》杂志将沃斯描述成一位“伤痕累累的革命者” [26] 。然而，数十年后，我们已经在很大程度上接受、验证并认可了他的理论，因此现在古菌被分类为一个独立的第三生物域。

从表面上看，古菌与细菌在外观上非常相似。它们体型很小，且缺乏与动植物细胞相关的一些结构。但是，古菌与细菌、植物、动物和真菌细胞完全不同。事实上，我们对于它们知之甚少。正如伦敦大学学院的进化生物学家尼克·莱恩 在其著作《生命之源》中所写的那样， [27] 它们就是生命王国中的柴郡猫 ：对于整个故事来说绝对必不可少，但是却“以缺失来间接反映其存在”，也就是说，它们缺乏界定其他两个生物域的定义特征，部分原因在于我们最近才重视起对它们的研究。

沃斯这种将生命划分为主要生物域的做法，带我们回到了细胞故事中的另一个重要区分。实际上，这里存在两个相互交织的故事。第一个是细胞生物学的历史。在这个最早出现的故事里，我们已经穿越了广阔的领域：从列文虎克与胡克在16世纪末对细胞进行观察，到两个世纪后人们发现生物体的组织和器官；从巴斯德与科赫发现细菌是导致腐败和疾病的原因，到1910年埃尔利希合成了世界上第一种抗生素。我们已经超越了细胞生理学研究蹒跚起步的阶段，从拉斯帕伊极具睿智地提出“每个细胞都是［……］一种实验室”，到年轻的菲尔绍大胆地主张细胞是正常生理与病理的发生地。

但这是细胞生物学的历史，而不是细胞本身的历史。细胞的历史比细胞生物学的历史要久远数十亿年。最早的细胞，也就是我们最简单、最原始的祖先，大约35亿至40亿年前出现于地球，也就是在地球诞生后7亿年左右。（如果你们认真回顾地球的历史，就会发现这段时间非常短暂；当地球历史仅仅过去五分之一左右，生物就已经开始在地球上繁衍生息。）“第一个细胞”如何产生？它到底长成什么样子？数十年来，进化生物学家一直在努力回答这些问题。最简单的细胞，也就是“原细胞”，必须拥有一个能够自我复制的遗传信息系统。细胞的原始复制系统几乎肯定是由一种叫作核糖核酸，或者简称为RNA的链状分子构成。事实上，在实验室的研究中，将包裹在黏土层里的简单化学物质 置于模拟原始地球大气条件的环境下，就可以产生RNA前体甚至是RNA分子链。

然而，从RNA链转变为自我复制的RNA分子并非易事。最有可能的是需要两个这样的分子，其中一个作为模板（信息载体），另一个用于复制模板（复制器）。

当这两个RNA分子，即模板与复制器，彼此邂逅时，可能就会在我们赖以生存的星球上产生最重要与最炽热的进化之恋。但是这对恋人必须避免分离；如果两条RNA链渐行渐远，那么就不会有复制发生，也就不会有细胞生命。因此，很可能需要某种结构，即球形膜，来限制这些成分。

这三种成分（细胞膜、RNA信息载体与复制器）可能构成了第一个细胞。 [28] 如果一个自我复制的RNA系统被球形膜所包裹，那么它就会在球体的范围内产生更多RNA拷贝，并且通过扩大细胞膜的方式来适应体积增长。

生物学家认为，在某个时刻，被细胞膜包裹的球状体会一分为二，而且每个部分都会携带RNA复制系统。 [29] （在实验室研究中，杰克·绍斯塔克 及其同事已经证实，由脂质分子膜包裹的简单球状结构，可以继续吸收更多的脂质分子加入，随着体积不断增长，最终分裂成两个部分。）从那时起，原细胞将开启通往现代细胞祖先的漫长进化之旅。进化会选择越来越复杂的细胞特征，最终用DNA取代RNA成为信息载体。

大约30亿年前，细菌从这个简单的祖先进化而来，并且它们时至今日还在不断发展。 古菌可能与细菌一样古老，它们大约在同一时期出现，尽管围绕确切年代还有激烈的争议，但古菌迄今仍然存在并持续进化。

那么，非细菌与非古菌细胞，也就是我们的人类细胞呢？大约20亿年前（确切年代仍然存在争议），进化出现了一个匪夷所思的转折。那时，地球上出现了一种细胞，它是人类细胞、植物细胞、真菌细胞与变形虫细胞的共同祖先。正如莱恩所说：“这个祖先从外观上可以明显被识别为现代细胞，具有精致的内部结构与前所未有的分子活力，它们均由数千个新基因编码的精密纳米机器驱动，且这些基因在细菌中大部分还处于未知状态。” [30] 最新研究证据显示，这种“现代”真核细胞起源于古菌。 [31] 换句话说，只有两个主要的生物域，也就是细菌与古菌，而真核生物（“人类”细胞）则是古菌一个相对较新的分支。 我们人类或许是生命世界的后来者，是这两个主要生物域雕刻留下的碎屑。

在接下来的部分章节中，我们将遇见这种现代细胞。我们将面对其复杂的内部解剖结构。我们将揭示其“前所未有的分子活力”，而这种属性使繁殖与发育成为可能。我们将了解井然有序的细胞系统，即具有特殊形态与功能的多细胞系统，如何实现器官和器官系统的形成与功能，维持身体的稳定，修复骨折的脚踝以及对抗衰老。而且我们将畅想一个利用这些知识开发药物的未来，通过尝试构建新人类的功能部件来改善或治愈疾病。

然而，有一个问题我们将不会回答，或者说可能无法回答。现代细胞的起源是一个进化之谜。它似乎只留下极少的祖先或谱系特征，没有第二代或第三代相关物种的痕迹，更没有足够接近并且仍然存活的同类，也没有发现任何中间形态存在。莱恩称其为“未解的空白……生物学核心的黑洞”。 [32]

我们即将深入探讨这种现代真核细胞的解剖、功能、发育与特化 。然而，关于我们细胞起源的这第二个故事，无论是本书内容还是进化科学，都尚未能够完全阐述清楚。

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[1] 法国科学家卡西米尔·达韦纳（Casimir Davaine）也观察到了炭疽标本中的杆状微生物，并且称它们为bacteridia。巴斯德使用这个词 [10] 既是对其法国同事的科学致敬，也是对德国同行的嘲讽。——作者注 NXlIjKafjWGsnJO0Z0O8lluPI3ykEWcJjGZjGb8oTmaljdDcg829pCiddFw/mFyU