第三章
万能的细胞：“这个小世界中最小的粒子”

我可以非常清楚地看到它遍体通透布满孔隙，结构与蜂窝非常相似，但是它的孔隙并不规则……这些孔隙，或者说细胞……确实是我所见过的第一种微观结构。

——罗伯特·胡克，1665年 [1]

一旦显微镜被应用于研究植物结构，其结构的极简性……势必会引起注意。

——特奥多尔·施旺，1847年 [2]

在生物学的历史上，伟大发现的高峰通常会伴随沉默的低谷。格雷戈尔·孟德尔在1865年发现基因之后，紧接着就出现了一位历史学家所描述的“科学史上最奇特的沉默之一” [3] ：基因（或者像孟德尔笼统称作的“因子”或“元素”）在将近40年间从未被提及，直到20世纪早期才被重新发现。1720年，伦敦医生本杰明·马滕 推断，当时被称为肺痨的肺结核可能是一种微生物携带的呼吸系统传染病。他把潜在的病原体称为“奇妙的微小生物” [4] 或“活体传染源” [5] （请注意“活体”一词）。如果马滕能够进一步深化其医学发现，他几乎就可以成为现代微生物学之父，但是经过将近一个世纪之后，微生物学家罗伯特·科赫与路易·巴斯德， 才各自将疾病和腐败与微生物细胞联系起来。

然而，如果你去深入研究这些历史的低谷，那么就会发现它们远非沉默或无为。它们象征着充满想象力的时期，而科学家们则在想方设法去理解某项发现的重要性、普适性与解释力。这项发现是一种适用于生命系统的普遍原则，还是只代表鸡、兰花或青蛙等个别生物的特征？它能解释之前不可思议的观察结果吗？在它之外还存在更深层次的组织吗？

出现沉默之谷现象的部分原因在于，需要时间来开发回答这些问题的工具与模型系统。遗传学只能等待生物学家托马斯·摩根的工作，他在20世纪20年代研究了果蝇性状的遗传，以证明基因的物理存在，并且，最终，在20世纪50年代，随着X射线晶体衍射学的诞生，该技术被用来破译DNA等分子的三维结构，以了解基因的物理形态。原子理论最早由约翰·道尔顿在19世纪初提出，但是该理论必须等待1890年阴极射线管的发明，与20世纪初量子物理学建模所需的数学方程，才能阐明原子的结构。而细胞生物学则要等待离心技术、生物化学与电子显微镜的出现。

然而，或许出现沉默之谷现象的另一个原因在于概念性或启发性的变化，要从对显微镜下的细胞、作为遗传单位的基因等实体的描述，转变为对其普遍性、组织、功能与行为的理解，就需要这样的变化。

原子论的主张在所有观点中最为大胆：科学家提议将世界从根本上重组为单一的实体，例如原子、基因、细胞。你们必须以一种不同的方式来思考细胞：不要只是将其视为显微镜下观察的对象，而是把它看作所有生化反应的功能性场所，所有组织的组织单元，以及生理学与病理学的重要枢纽。人们必须从一个连续的生物世界组织结构中醒悟过来，转向描述涉及统一整个世界的间断、离散与自主元素。我们可以打个比方说，你必须超越“肉体”（有形、宏观、连贯）去想象“血液”（无形、微观、离散）。

1690年至1820年这段时间是细胞生物学发展的低谷。自胡克在一块削薄的软木中发现了细胞，或者确切地说是细胞壁之后，许多动植物学家运用显微镜来观察动植物标本以了解其微观亚结构。直到1723年去世，安东尼·范·列文虎克始终在通过其显微镜，记录隐形世界中他称之为“生命原子”的元素。他与这个隐形世界初次邂逅的兴奋从未离去（而且，我觉得自己也永远不会忘记）。

在17世纪末与18世纪初，马尔切罗·马尔皮基与马里-弗朗索瓦-格扎维埃·比沙 等显微镜学家意识到，列文虎克所说的“生命原子”不一定或不限于单细胞生物；在更复杂的动物植物中，它们自发地形成了组织。尤其是法国解剖学家比沙，他区分出21种（！）构建人体器官的基本组织形态。 [6] 不幸的是，他30岁就死于肺结核。尽管比沙在某些基本组织的结构上偶尔出错，但是他引导了细胞生物学向组织学领域发展，也就是对组织与协同细胞系统的研究。

然而，与其他任何一位显微镜学家相比，弗朗索瓦-樊尚·拉斯帕伊 的贡献最为突出，他尝试从这些早期观察中建立起细胞生理学理论。是的，拉斯帕伊承认细胞在动植物组织里无处不在，但我们必须知晓其功能以理解它们为何存在。

拉斯帕伊相信行动。 [7] 他是一位自学成才的植物学家、化学家与微生物学家，于1794年出生在法国东南部沃克吕兹省的卡庞特拉。他自认为是开明的自由思想家，拒绝接受天主教誓言，并致力于反对道德、文化、学术与政治权威。他不屑于加入科学社团，认为它们封闭而守旧，也没有选择上医学院。然而，在19世纪30年代的法国革命中，拉斯帕伊毫不犹豫地加入了解放法国的秘密组织，这导致他从1832年到1840年初都被监禁。在被囚禁期间，他给狱友们传授了防腐、卫生与保健方面的知识。1846年，拉斯帕伊再次因企图发动政变以及在囚犯中无证行医而受审。拉斯帕伊被流放到比利时，尽管他的检察官对审判表示了歉意：“今天法庭面对的是一位出类拔萃的科学家，如果他肯屈尊加入并且接受医学院的文凭，那么医学界将对他成为其中一员备感荣幸。” [8] 不出所料，拉斯帕伊对此表示拒绝。 [9]

然而，尽管他深陷所有这些政治旋涡，并且没有受过正规生物学培训，但是从1825年至1860年，拉斯帕伊在众多学术领域发表了50多篇论文，涵盖了植物学、解剖学、法医学、细胞生物学与防腐法。他已然超越了前辈们取得的成就，开始探索细胞的构成、功能与起源。

细胞由什么构成？拉斯帕伊在19世纪30年代末期写道：“每个细胞都从周围的环境中选择并获取所需的物质。”而这预示了一个细胞生物化学时代的到来。他进一步指出：“细胞具有多种选择的方式，导致水、碳与碱的比例不同，并且影响其细胞壁的组成。很容易想象，某些细胞壁会允许特定分子通过。” [10] 此外，他还预见到了细胞膜的选择性与多孔性、细胞的自主性以及细胞作为代谢单元的概念。

细胞有什么作用？拉斯帕伊认为：“每个细胞都是［……］一种实验室。”让我们暂停片刻来思考一下这个想法的广度。拉斯帕伊只是根据关于化学与细胞的基本假设，就推断出细胞通过化学过程使组织与器官发挥功能。换句话说，细胞使生理机能得以实现。拉斯帕伊把细胞想象成维持生命反应发生的场所。但是由于当时的生物化学尚处于起步阶段，因此他看不到发生在细胞“实验室”中的化学反应。他只能将其描述为一种理论，一种假设。

最后，细胞从何而来？在一份1825年的手稿中，拉斯帕伊将拉丁语格言Omnis cellula e cellula（一切细胞来源于细胞）作为引语。 [11] 因为他没有工具或实验方法来证明其观点，所以拉斯帕伊没有再进一步研究这个问题，但他已经改变了关于细胞本质与功能的基本概念。

与众不同的灵魂将获得异乎寻常的回报。拉斯帕伊对于社会与社团均嗤之以鼻，他从未得到欧洲学术界权威机构的认可。然而，巴黎最长的林荫大道之一就是以其名字命名的，这条大道从地下墓穴一直延伸到了圣日耳曼区。当你们沿着拉斯帕伊大道行走时，你们会从贾科梅蒂研究所 后面经过，看到孤寂干瘦的雕像站在小岛状的基座上，迷失在永恒的思考中。当我每次沿着拉斯帕伊大道漫步时，我都会想起这位执着倔强的细胞生物学先驱（尽管我在此应该指出，拉斯帕伊并非骨瘦如柴）。细胞作为生物体生理学实验室的概念再次浮现在我的脑海中：在我的培养箱中生长的每个细胞都是实验室中的实验室。我在牛津大学实验室显微镜下看到的T细胞是“监视实验室”，它们在培养液里游动，以寻找隐藏在其他细胞中的病毒性病原体。列文虎克在其显微镜下看到的精子细胞是“信息实验室”，它们从男性体内收集遗传性信息并将其包装在DNA中，然后借助强大的动力装置把它传递给卵细胞进行繁殖。细胞可以被视为正在进行生理学实验，它们通过分子进出来合成与分解化合物。细胞是实现生命的反应实验室。

在另一个时代，或者或许在另一个地方，发现细胞这种单一自主的生命物质形式，可能不会在生物学领域引起多大的轰动。然而就在细胞生物学诞生的那一刻，它恰好与17世纪和18世纪欧洲科学界最具争议的两场有关生命的辩论发生了碰撞。尽管这两场辩论如今看起来可能有些匪夷所思，但它们代表了对细胞理论最为严峻的两项挑战。随着这门学科在19世纪30年代逐渐走出阴霾，细胞生物学家需要直面这两项挑战才能促进其发展。

第一场辩论源于活力论者：这是一个由生物学家、化学家、哲学家与神学家组成的团体，他们坚信生物不可能由自然界中普遍存在的相同化学物质构成。虽然活力论自亚里士多德时代就已经存在， 但当它与18世纪末期的浪漫主义相融合，即会产生出一种对于自然欣喜若狂的描述，其间蕴含着一股与众不同的“有机”动力，超越了任何化学或物理层面的物质或力量。18世纪90年代的法国组织学家马里-弗朗索瓦-格扎维埃·比沙，以及19世纪早期的德国生理学家尤斯图斯·冯·李比希 都是有影响力的支持者。1795年，该运动在塞缪尔·泰勒·柯勒律治 身上找到了其最富有诗意的声音，他想象着整个“生机盎然的自然界” [12] 在这股活力流经时颤动产生，就像微风可以穿过风弦琴产生共鸣并创造出超越其音符的韵律。正如柯勒律治所写的那样：

如果整个生机盎然的自然界

不过是结构迥异的有机竖琴，

当灵动广袤的智慧微风拂过，

它们便会在颤动中引发思考，

既是个体灵魂，又是众生上帝。

活力论者认为，必定有某种神圣的特征来区分生物的液体与实体。 就像拂过琴弦的微风。人类不单是由“没有生命”的无机化学反应组成的集合体，而即便我们是由细胞构成的，它们本身也必须拥有这些活力液。活力论者对于细胞本身没有异议。在他们看来，一位神圣的造物主在六天内就塑造出全套的生物有机体，他很可能会选择用整齐划一的基础单元来构建它们（用同样的基础单元来构建大象与千足虫是多么容易啊，特别是如果你们只有六天的期限来交付一个紧急订单）。其实他们关注的是细胞的起源。一些活力论者声称，细胞诞生于细胞内部，就像人类孕育在子宫；另一些人推测，细胞从活力液中自发“结晶”形成，正如化学品从无机世界中析出一样，只不过在这种情况下，是有机物创造出生命。活力论的一个必然结果就是自然发生 的概念：这种活力液遍布所有的生命系统，是通过自身创造生命的必要与充分条件。其中也包括细胞。

与活力论者意见相反的是一小群饱受争议的科学家，他们认为生命化学物质与天然化学物质完全相同，并且相信生物是通过繁殖与发育而来自其他生物，并不是凭空自然发生的。19世纪30年代末期，德国科学家罗伯特·雷马克 在柏林于显微镜下观察了青蛙胚胎与鸡血。他希望能够捕捉到细胞的诞生，而这种情况在鸡血中很罕见，因此他耐心等待，静候机会降临。终于，在某天的深夜，他目睹了细胞的诞生：在其显微镜下，他看到一个细胞经过颤动、膨胀、隆起后一分为二，产生出“子”细胞。雷马克的内心一定是大喜过望，因为他发现了无可辩驳的证据，也就是发育中的细胞来自既有细胞的分裂，就像拉斯帕伊的隐晦引语所说，一切细胞来源于细胞。 然而，由于雷马克作为犹太人无法担任大学的全职教授，因此他的开创性观察在很大程度上没有受到重视。（一个世纪后，他的孙子，一位杰出的数学家，在奥斯威辛的纳粹集中营遇难。）

活力论者继续声称细胞是由活力液凝聚而成的。为了反驳他们，非活力论者必须找到一种解释细胞起源的方式，不过活力论者认为这是个永远无法应对的挑战。

在19世纪早期酝酿的第二场辩论涉及预成论：人类胎儿在受精后首次出现在子宫内时，尽管是缩微的状态，但是已经完全成形。预成论有着悠久而多彩的历史：它可能起源于民间传说与神话，并且被早期的炼金术士所采用。在15世纪中期，瑞士炼金术士兼医生帕拉塞尔苏斯 写到，胎儿中已经存在一种类似于人形的“透明”缩微人。有些炼金术士深信所有人类形态均在胚胎中预先存在，他们认为将鸡蛋与精子孵化就能生成完整发育的人类，因为从头开始构建人类的指令已经存在于精子中。1694年，荷兰显微镜学家尼古拉斯·哈特苏克 发布了一些画作，他展示了据悉是在显微镜下观察到的精子中的缩微人，其头部、手部与脚部都被巧妙地折叠塞进精子的头部。 [13] 细胞生物学家所面临的难题是：如果受精卵内部没有一个已经预先形成的模板，那么如何证明像人类这样复杂的生物从其生成？

正是由于细胞理论对活力论和预成论的颠覆与取代，才坚定确立了这门新科学并引领了细胞世纪的到来。

19世纪30年代中期，当弗朗索瓦-樊尚·拉斯帕伊在监狱中饱受煎熬，鲁道夫·菲尔绍仍是一名努力奋斗的医学生时，一位叫作马蒂亚斯·施莱登的年轻德国律师正对自己的职业感到失望。他试图开枪打爆自己的头，但是却没能成功击中目标。在自杀未遂的谴责下，施莱登决定放弃法律，去追随他真正的爱好：植物学。

他开始在显微镜下研究植物组织。如今的仪器比胡克或列文虎克时代的要先进得多，配备了可以实现精准对焦的高级透镜与微调旋钮。作为一名植物学家，施莱登对植物组织的结构自然充满好奇，当他在观察植物的茎、叶、根与花瓣时，他看到了与胡克所发现的相同的单元结构。他写道，组织由微小的多边形单元聚集而成，是“完全独立、自主与离散的存在，即细胞本身的集合体”。 [14]

施莱登与动物学家特奥多尔·施旺讨论了他的发现，在他看来，施旺是一位忠诚、体贴的搭档，也是一位重要的合作伙伴。施旺也曾观察到，动物组织具有一种只能通过显微镜看到的组织结构，它们就是由细胞逐个构建而成的单元。

“很大一部分动物组织源于细胞或者由细胞构成” [15] ，施旺在一篇完成于1838年的论文中写道，“［器官与组织］形态上的迥异来自简单基本结构的不同连接方式，虽然它们呈现的外观各异，但在细胞本质上完全相同”。 [16] 复杂的动植物组织由这些生命单元构建，就像是用乐高积木逐块搭起的摩天大楼。它们拥有相同的组织结构系统。纤维状的肌细胞可能看起来与血细胞或肝细胞大相径庭，但是正如施旺所写的那样：“尽管它们表现出不同的特征，但其实它们在本质上没有区别：都是构建生物体的生命单元。”在施旺仔细研究的每种组织中，都存在着体积更小的生命单元，即胡克所描述的“许多小盒子”。

施旺与施莱登既没有发现新事物，也没能揭示出细胞的未知属性。他们的声誉并非来自创新，而是因为其推断极具前瞻性。他们整理了前人的研究成果，其中就包括胡克、列文虎克、拉斯帕伊、比沙以及一位名叫扬·斯瓦默丹 的荷兰医学家的工作，并将其汇总成一项大胆的主张。这两位科学家意识到，上述这些研究者所揭示的现象，不是某些组织或动植物的特性或特质，而是生物学中一项普遍存在的原理。 细胞的作用是什么？它们构建生物体。随着他们所主张观点的影响力与普适性逐渐显现，施旺与施莱登提出了细胞理论的两项首要原则：

1．所有生物均由一个或多个细胞组成。

2．细胞是生物结构与组织的基本单元。

然而，即使是施旺与施莱登也很难理解细胞的来源。如果动植物由独立自主的生命单元所构成，那么这些单元又是从何而来的呢？毕竟，动物体内的细胞应该来源于第一个受精卵细胞，然后细胞必须扩增数百万或数十亿倍来构建生物体。那么，细胞生成与增殖的过程是什么呢？

作为学生，施旺与施莱登曾对生理学家约翰内斯·米勒非常崇敬，而米勒则是德国生物科学领域中独一无二的领军人物。正如科学学者劳拉·奥蒂斯向我描述的那样，他既是一位“矛盾、神秘的过渡性人物” [17] ，也是一位深陷两难境地的科学家。一方面，他在活力论者有关活质具有特殊属性的信念中徘徊，另一方面，他也在不断寻找能够统一规范生物世界的科学原则。 ^[1] 在米勒寻找统一原则的影响下，施莱登转向研究细胞的起源问题。施莱登希望解释对细胞的显微观察结果，也就是大量有序单元如何在组织内产生，他发现只有一种化学过程可以与其关联，该过程也能从化学物质中产生大量有序单元，那就是结晶过程。米勒认为，细胞必须通过某种在活力液中的结晶过程产生，而施莱登对此则无法反驳。

然而，施旺对组织的显微研究越深入，他就越接近于推翻米勒的理论。这些所谓的活性晶体在哪里？施旺在其著作《显微研究》一书中写道：“我们确实将生物体的生长与结晶进行了比较” [18] ……“但是［结晶］涉及很多模棱两可与自相矛盾的因素。” [19] 不过，即便施旺亲眼见到了各种漏洞，他仍然无法超越活力论的正统观点。他提出：“主要结论是发育过程中存在一种共同原理……就像是晶体的形成有相同的规律支配一样。” [21] 无论施旺如何努力，他依然无法理解细胞的生成机制。

1845年秋季，在柏林，年仅24岁的鲁道夫·菲尔绍刚刚从医学院毕业，就被请来为一位伴有顽固性疲劳、腹部肿胀，以及脾脏明显肿大的50岁女性患者会诊。他从患者身上取了一滴血，接着用显微镜进行了检查。样本显示白细胞水平异常增高。菲尔绍称其为白细胞增多症，然后简称其为白血病，即血液中白细胞过多的疾病。 [22]

苏格兰曾报道过类似的病例。1845年3月的一个晚上，一位名叫约翰·贝内特 的苏格兰医生被紧急召唤，去探望一位因不明原因而处于死亡边缘的28岁瓦匠。“他的面色晦暗，”贝内特写道，“平时身体健康且生活规律；［他］说，20个月前，他感到运动后出现疲惫乏力，而这种情况一直延续到现在。去年6月，他在自己的腹部左侧发现了一个肿物，其大小在进行性增长4个月后趋于稳定。” [23]

在接下来的几周里，贝内特患者的肿瘤扩散到了颈部、腋窝与腹股沟。当几周后贝内特对其进行尸检时，他发现瓦匠的血液中充满了白细胞。贝内特认为这位患者最终死于感染。“下面这个病例对我尤为重要，”贝内特写道，“因为它将有助于证明真正的脓液在血管系统中普遍存在。” [24] 他将这个病例归咎为一种自发的“血液化脓”，再次含蓄地回到了活力论者主张的自然发生。然而，任何其他地方均无感染或炎症迹象，这一事实让医生们感到十分困惑。

这个苏格兰病例被视为医学上的奇闻或反常现象，但菲尔绍在亲眼见到类似的现象后很感兴趣。如果施旺、施莱登与米勒有关细胞形成源自活力液结晶的理论正确无误，那么数百万的白细胞为何或如何在血液中突然析出结晶呢？

这些细胞的起源一直在牵动着菲尔绍的心。他无法想象数千万的白细胞会无缘无故出现。菲尔绍开始怀疑，这些数以百万计的异常白细胞是否可能来自其他细胞。这些细胞甚至看起来十分相似，尤其是那些外观单调的癌细胞。他知道雨果·冯·莫尔对于植物细胞的观察，其中显示细胞可以分裂形成两个子细胞。当然，还有一直在显微镜旁耐心等待的雷马克，直到他目睹青蛙与鸡细胞从细胞中生成。而如果该过程可以在动植物中发生，那为什么不能在人类血液中形成呢？如果他所看到的白血病是由生理过程中的细胞分裂失控引起的呢？如果功能异常的细胞产生了更多功能异常的细胞，而正是这种持续失调的细胞生成导致了白血病呢？

到这时为止，贯穿菲尔绍一生的主旨都未曾改变：一种不断进取与永无止境的探索精神，以及对于公认智慧 和传统观念的质疑。1848年，这种躁动不安开始涉及政治领域。 [25] 同年早些时候，西里西亚暴发了饥荒；随后，致命的斑疹伤寒疫情席卷了该地区。迫于媒体与公众不满的压力，内政部与教育部很晚才成立了一个委员会来调查疫情。作为该委员会的成员之一，菲尔绍受命前往毗邻普鲁士王国波兰边界的西里西亚（现在主要在波兰境内）。在他停留的那几个星期里，他开始意识到国家的病态已经成为其公民的病态。菲尔绍愤怒地撰写了一篇关于本次疫情的文章 [26] ，并发表在他新近与他人共同创办的医学杂志《病理解剖学、生理学与临床医学档案》（后来改名为《菲尔绍档案》）上。他得出结论，这种疾病的根源不仅在于传染因子，还包括数十年的政治动荡与社会忽视。 [27]

菲尔绍的批判性文章引起了轩然大波。他被贴上了自由主义者的标签，而这在当时的德意志是一个危险的贬义称谓，因此他也被置于政府的监视之下。1848年，当一场轰轰烈烈的革命席卷欧洲时，菲尔绍毅然走上街头参加抗议。此外，他还创办了名为《医疗改革》的另一份刊物，并在其中将科学与政治信仰融合成对抗专制的有力武器。

即使他在同辈中确立了自己作为最杰出学者的声誉，这位激进活动家的举止也难以被保王党接受。这场革命在某些地区被残酷高效地镇压，他也被责令辞去其在夏里特医院的职务。菲尔绍被迫签署了一份文件，承诺将限制自己的政治写作，然后他被悄悄地调离原岗位，来到维尔茨堡一所悠闲的研究所，他在那里可以远离关注，当然也能够避免麻烦。

菲尔绍从喧嚣繁忙的柏林搬到宁静悠闲的郊区维尔茨堡，我们不禁猜测他脑海中萦绕的纷乱思绪。如果说1848年的革命有什么历史寓意的话，那就是国家与公民之间存在着紧密联系。化整为零、化零为整。某个部位的异常或疏忽可能造成疾病全身蔓延，就像单个癌细胞可以生成数十亿个恶性细胞，并且最终催生出一类复杂的致命性疾病一样。菲尔绍写道：“身体是一个由细胞组成的国家，其中每一个细胞都是一位公民，疾病只是由外部力量作用引起的国家公民冲突。” [28]

远离柏林的喧嚣浮躁与政治纷争后，菲尔绍在维尔茨堡开始构思另外两项原则，而这些内容将改变细胞生物学与医学的未来。他接受了施旺与施莱登的观点，即所有动植物的组织都由细胞构成。但他无法相信细胞是从活力液自发产生的。

细胞到底从何而来？就像施旺与施莱登一样，现在是统一原则的时候了，并且菲尔绍已经做好准备。他的前辈们已经列举出所有的证据，他只需要拿起皇冠戴在自己的头上。菲尔绍指出，细胞由细胞产生的这个特征，不是只适用于某些细胞和组织，而是对所有细胞来说均适用。这不是一种反常现象或者特殊情况，而是动植物与人类生命的普遍属性。一个细胞分裂成两个，两个细胞分裂成四个，以此类推。他写道：“一切细胞来源于细胞。”拉斯帕伊的这句话已经成为菲尔绍的核心原则。 [29]

细胞不会从活力液或单个细胞内的活力液中融合而成，也不会发生所谓的“结晶”现象。这些都是幻想：没有人观察到任何此类现象。到目前为止，已经有三代显微镜学家对细胞进行过观察。科学家们观察到的是细胞从其他细胞中诞生，而且整个过程也都是通过细胞分裂来完成的。因此没有必要诉诸特殊的化学物质或是神秘的过程来解释细胞的起源。新细胞来自之前细胞的分裂；这就是细胞起源的全部奥秘。菲尔绍写道：“除非通过直接继承，否则就不会有生命。” [30]

细胞来源于细胞。而细胞生理学是正常生理学的基础。如果说菲尔绍的第一条原则事关正常生理学，那么他的第二条原则根本就是站在其对立面，可以说它重新审视了医学对异常状态的理解。他开始思考：如果细胞功能障碍是导致身体机能紊乱的原因呢？如果所有的病理学改变都与细胞病理学有关呢？1856年夏末，随着菲尔绍的学术地位越来越高，其年轻时的政治过错得到了宽恕，他也被要求返回柏林。此后不久，菲尔绍就出版了自己最具影响力的著作《细胞病理学》，它源于1858年春季在柏林病理研究所发表的系列演讲。

《细胞病理学》在医学界引起了轰动。 [31] 一代又一代的解剖病理学家始终坚信，疾病是组织、器官与器官系统的崩溃。菲尔绍则认为他们忽视了疾病的真正根源。菲尔绍推断，既然细胞是维系生命与生理学功能的单元，那么在病变组织与器官中观察到的病理变化，应该可以追溯至受累组织单元中的病理变化，换句话说，就是追溯至细胞。为了理解病理学，医生不仅要在可见器官里寻找病变，更要在器官的隐形单元中发现问题。

正常功能和与之相反的功能障碍这两个词组至关重要：正常细胞通过“履行”正常职责确保身体的完整性与生理功能。它们并不只是被动的结构性特征。它们还是行动者、参与者、实施者、工作者、建设者、创造者，即实现生理学功能的核心执行者。当这些功能被以某种方式破坏时，我们的身体就会陷入疾病。

该理论的简洁性再次彰显了其强大力量与深远影响。为了理解疾病，医生无须考虑盖仑体液、精神失常、内在癔症、神经症或瘴气，也不必寻求上帝的旨意作为病因或治疗的依据。解剖结构的改变或症状表现的范围，例如前述那位瓦匠的发热与肿块，以及随后其血液中的白细胞过量，均可追溯至细胞的改变与功能障碍。

实质上，菲尔绍进一步完善了施旺与施莱登提出的细胞理论，他在两项创始原则（“所有生物均由一个或多个细胞组成”和“细胞是生物结构与组织的基本单元”）的基础上增加了三项额外基本原则。

3．一切细胞来源于细胞。

4．细胞生理学决定了正常生理功能。

5．疾病是细胞生理功能紊乱的结果。

以上这五项原则将构成细胞生物学与细胞医学的支柱。它们将彻底颠覆我们对人体作为这些单元集合体的理解。它们将完善以细胞为基本“原子”单元的人体原子论概念。

在鲁道夫·菲尔绍生命的最后阶段，他不仅提出了有关身体合作社会组织 的理论，即细胞之间的合作，而且还表明了他对于国家合作社会组织的信念，那关乎人与人之间的合作。在一个种族主义与反犹太主义蔓延的社会中，菲尔绍义无反顾地主张公民之间需要保持平等。疾病使人们平等，医学不应有歧视。他写道：“无论贫富，无论是犹太人还是异教徒，医院必须向每一位有需要的患者开放。” [32]

1859年，菲尔绍当选为柏林市议会议员（他最终在19世纪80年代进入帝国议会）。他开始目睹一种邪恶的激进民族主义在德国崛起，其最终导致纳粹国家的产生。后来被称为“雅利安” 种族优越性的核心谬论，以及由金发碧眼、皮肤白皙的“纯种”人统治的国家，已经发展为一种肆意席卷整个国家的病态。

菲尔绍的典型反应是拒绝接受公认智慧，并且努力遏制迅猛发展的种族分裂谬论：1876年，他开始组织一项涉及676万德国人的研究，以确定他们的发色与肤色。研究结果推翻了甚嚣尘上的种族优越性谬论。只有三分之一的德国人具有“雅利安优越性”的特征，而且超过一半的人具有混血血统的外观：其中一些是棕色或白色皮肤，金色或棕色头发，蓝色或棕色眼睛的组合。值得注意的是，47%的犹太儿童拥有类似的特征组合，且足有11%的犹太儿童是金发蓝眼，与雅利安理想 中的标准没有区别。1886年，他在《病理解剖学、生理学与临床医学档案》上发表了这些数据。 [33] 3年后，一名未来的德国野心家 在奥地利呱呱坠地，他将被证明是制造谬论的大师，在罔顾科学数据的基础上，这名野心家成功地根据容貌划分出种族，彻底摧毁了菲尔绍大力推崇的文明理念。

菲尔绍晚年的大部分时间致力于社会改革与公共卫生，他关注的重点是污水处理系统与城市卫生问题。在菲尔绍从医生到研究员、人类学家、活动家与政治家的转变过程中，他留下了一系列无与伦比（并且数量众多）的论文、信件、讲稿与文章。菲尔绍的早期著作至今仍具有永恒不变的价值，这些作品凝聚了一位渴求真理的年轻人对疾病细胞理论的思考。在1845年的一次前瞻性讲座中，菲尔绍将生命、生理学与胚胎发育定义为细胞活动的结果：“总体而言，生命由细胞活动构成。从使用显微镜探索有机世界开始，各个领域的重大研究结果［……］显示，所有动植物最初［……］均来源于一个细胞，然后其他细胞从中发育产生新细胞，并在共同经历转化后构成新形态，最终……构成了令人惊叹的生物体。” [34]

在回复一位向他询问疾病基础的科学家的信中，菲尔绍明确指出细胞就是病理改变发生的部位：“每种疾病都取决于活体内数量或多或少的细胞单元的变化，我们只有在能够确定所涉及的具体活体细胞元素时，才能为每种病理紊乱与治疗效果找到其最终解释。” [35]

这两段文字，第一段提出细胞是生命与生理学的单元，第二段提出细胞是疾病发生的具体部位，我将它们钉在办公室的一块公告板上。在思考细胞生物学、细胞疗法以及利用细胞构建新人类时，我不可避免地会想到它们。它们可以说是贯穿本书始终的双重旋律。

我曾经在波士顿的麻省总医院做过3年住院医师。2002年冬季，我在此遇到了自己职业生涯中最为复杂的病例之一。患者M.K.是一位大约23岁的年轻男性，他患有一种迁延不愈的重症肺炎，而该病对于抗生素没有任何反应。 [36] 他脸色苍白，形容枯槁，盖着被单蜷缩在床上，身体因发烧变得湿润，发烧时温度忽高忽低，没有明显的规律可循。据我了解，他的父母是意大利裔美国人，彼此之间是二代堂表亲的关系。他们坐在其床边，脸上露出茫然空洞的表情。M.K.的身体遭受了慢性感染的严重摧残，以至于他看上去只有十二三岁。低年住院医师与护士无法在其手部找到适合静脉输液的血管，当我被要求在他的颈静脉放置一根大口径中心静脉导管以输送抗生素与液体时，我感觉到手里的针头仿佛正在刺穿干燥的羊皮纸。他的皮肤有些像半透明的纸片，我在触摸时似乎能听到轻微的噼啪声。

M.K.被诊断为患有一种特殊亚型的重症联合免疫缺陷病 （缩写为SCID）， [37] 其中B细胞（产生抗体的白细胞）与T细胞（杀死被微生物感染的细胞并协助启动免疫应答）均出现功能失调。他的血液中仿佛滋生出一个怪诞的英式微生物花园：微生物有些常见，有些罕见，包括链球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、各式各样的真菌亚种，以及我甚至叫不出名字的罕见细菌物种。好像其身体已经变成了一个活体微生物培养皿。

然而，有些诊断结果却令人感到困惑。当我们对M.K.进行检查时，他的B细胞计数低于预期，但并不至于引起过度关注。他的血液抗体水平也表现为同样的情况，而抗体是免疫系统对抗疾病的主力军。MRI与CT未发现可能表明恶性疾病的肿块。不过医生还需要安排进一步的血液检查。在饱受煎熬的整个过程中，M.K.的母亲始终陪伴在他身边，眼睛红肿，沉默不语。她睡在一张折叠床上，每晚都让M.K.把头靠在自己腿上入睡。这位年轻人的病情为什么如此严重呢？

因为我们忽略了某种细胞功能障碍。在一个寒冷的11月的夜晚，我坐在波士顿的办公桌前，看见厚厚的积雪阻塞了街道。驾车回家要冒着路上打滑的风险，而我在脑海中思索着各种可能性。我们需要对细胞病理学进行某些系统性剖析，也就是针对这位患者的身体绘制出细胞图谱。我翻开菲尔绍的讲义，重读了其中的几句话：“每种动物本身都表现为生命单元构建的整体……所谓的个体始终代表着组成部分 的社会结构。每个细胞，”他继续写道，“尽管都从其他部分获得刺激，但是都有自己的独特功能。” [38]

“……组成部分的社会结构。”“每个细胞……都从其他部分［细胞］获得刺激。”让我们把细胞想象成由单一节点控制的社交网络。或者将其比喻为一张在重要部位出现破损的渔网。你们可能会发现渔网边缘有某个随机的松弛点，并且据此得出结论说这就是问题的症结。但你们将会错过真正的源头，也就是这个迷局的核心。你们会专注于表面现象，而忽视问题的关键环节。

接下来的一周，病理学家将M.K.的血液与骨髓带到实验室，然后像外科解剖一样依次分析细胞亚群，我将这种方式描述为“菲尔绍式研究”。“不用关注B细胞，”我敦促他们说，“逐个排查血液中的细胞，并找出导致异常的关键。”穿梭于血液与器官中寻找微生物的中性粒细胞，以及与之功能类似的巨噬细胞均处于正常状态。但当我们对T细胞进行计数与分析时，答案便从页面上的图表中跃然而出：它们的数量明显减少，发育尚未成熟，而且几乎没有功能。我们终于找到了问题的根源。

所有其他细胞的异常与免疫系统的崩溃，只不过是这种T细胞功能障碍的症状：T细胞的崩溃波及全部免疫系统，从而导致整个细胞网络出现瓦解。这位年轻人最初并未被诊断患有SCID亚型。这就像一台失控的鲁布·戈德堡机器 ：T细胞的异常变成了B细胞的麻烦，最终导致免疫系统完全崩溃。

在随后的几周里，我们尝试进行骨髓移植以恢复M.K.的免疫功能。我们预计，一旦新骨髓移植成功，我们或许就能够给他输注供体的功能性T细胞来恢复其免疫力。他顺利度过了移植手术。骨髓细胞重新焕发生机，其免疫力也得到了恢复。M.K.的感染状况得到控制，他又开始了生长发育。细胞恢复常态使生物体重回正轨。在五年的随访中，我们得知他一直没有受到任何感染的困扰，其免疫功能已经恢复到正常水平，且B细胞与T细胞再次建立了通信。

每当我回忆M.K.的病例和他在病房里的时光，就会想起他的父亲冒雪跋涉到波士顿北角区 ，不辞辛苦给M.K.带来他最喜欢的意大利肉丸，结果发现它们依然原封未动地放在这位年轻人的床旁，而那些困惑迷茫的医生则写下一张张病历，并且在其页面上纵横交叉标注了许多问号，我还想起了鲁道夫·菲尔绍，以及他提出的“新型”病理学。仅仅将疾病定位于某个器官远远不够，还必须了解器官中哪些细胞起主要作用。免疫功能障碍可能是由B细胞异常、T细胞失调，或构成免疫系统的任何一种细胞异常引起的。例如，之所以艾滋病患者出现免疫功能低下，是因为HIV 会杀伤一类特殊的细胞亚群，而这种CD4 T细胞有助于协调免疫应答。另一些免疫缺陷则源于B细胞无法生成抗体。无论是何种情况，疾病的外在表现可能会相互重叠，而如果没有确定病因，就无法针对特定免疫缺陷进行诊断和治疗。确定病因需要对器官系统进行剖析，以了解其基本单元（细胞）的组成与功能。或者，正如菲尔绍每天提醒我的那样：“我们只有在能够确定所涉及的具体活体细胞元素时，才能为每种病理紊乱与治疗效果找到其最终解释。”

要了解正常生理或疾病的本质，我们必须先从细胞入手。

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[1] 米勒对于活力论的质疑体现在他的许多著作中。例如，在其开创性著作《生理学要素》的序言中，他反思了自己有关生命是起源于活力液还是“普通”无机物的观点的不确定性：“无论如何，必须承认，终极元素在有机体内的结合方式，以及实现该结合的能量非常特殊，[而且]它们不能通过任何化学过程再生。” [20] ——作者注 /s+62jJqgRDeDqGq3u4jAqr5Qw+QtVZYq/GDVbP9SnctIGOUtSCmqYB/94vDzJnK