第五章
有序的细胞：细胞的内部结构

给我一个被赋予生命的有机囊泡[细胞]，我将还给你一个井然有序的世界。

——弗朗索瓦-樊尚·拉斯帕伊 [1]

细胞生物学最终使一个百年梦想成为可能，即在细胞水平上对疾病进行分析，而这是迈向终极控制的首要步骤。

——乔治·帕拉德 [2]

“细胞，”鲁道夫·菲尔绍在1852年指出，“是一个封闭的生命单元，承载着［……］支配自身存在的规律。” [3] 首先，一个限定于某种空间的自主生命单元，即承载着支配其存在规律的“封闭单元”，必须具备一种边界。

细胞膜决定了边界，即自身的外限。身体被多细胞膜（皮肤）包裹，心灵被另一种膜（自我）束缚。而房屋与国家也是如此。定义内环境就是确定其边界，即内部结束与外部开始的地方。没有边界，亦无自我。要成为一个细胞，要作为细胞存在，它就必须能够区分自我与非我。

然而细胞的边界是什么呢？细胞的起点与终点在哪里？它同样以环绕它的膜为起止。

膜是一种呈现出自相矛盾的场所。如果它是由一个封闭空间组成，且不允许任何物质进入或离开，那么它将维持其内部的完整性。然而，细胞该如何应对生存必备的需求与责任呢？细胞需要孔隙来允许营养物质进出。它需要停靠点来接收与处理外部信号。如果生物体正处于某种饥饿状态，那么细胞应该节约食物并停止代谢吗？此外，细胞必须能够排泄废物，但问题依然是，在哪里，或如何，创建一个将其排出的通道呢？

其实，每个这样的开口都违背了完整性原则；毕竟，通往外部的出口也是朝向内部的入口。病毒或其他微生物可能利用营养摄取或废物排泄的途径进入细胞。简而言之，多孔性是生命的重要特征，但也是生存的关键弱点。完全封闭的细胞没有任何生命活力。但是解封膜通道会使细胞面临潜在的危害。细胞必须同时兼顾二者：既对外封闭，又对外开放。

但细胞膜是由什么构成的呢？19世纪90年代，生理学家欧内斯特·奥弗顿 （顺便说一下，他是查尔斯·达尔文的远亲）将多种细胞浸入数百种含有各种物质的溶液中。他注意到，脂溶性化学物质往往会进入细胞，而非脂溶性化学物质则无法进入。奥弗顿得出结论，细胞膜必定是由脂质物质所构成， [4] 尽管他当时完全无法解释，离子或糖等非脂溶性物质是如何进入或离开细胞的。

奥弗顿的观察结果加深了这个谜团。细胞膜是厚还是薄？它是由一层脂肪分子（称为脂质 ）单列，还是由多层结构依次组成？

两位生理学家的巧妙研究阐明了细胞膜的拓扑结构。20世纪20年代，埃弗特·戈特与弗朗索瓦·格伦德尔 提取了一定数量红细胞表面的全部脂质，接着将这些分子平铺成一层并对其表面积进行计算。 [5] 然后，他们测定了上述去膜红细胞的表面积。结果显示，提取的脂质表面积几乎是红细胞总表面积的两倍。

这个数字揭示了一个意想不到的事实：细胞膜必须由两层脂质组成。它是脂质双分子层结构。想象一下，将两张纸背靠背粘在一起，然后塑造成一个三维物体，例如一个气球。如果我们用这个气球来代表细胞，那么这两张纸就构成了双层细胞膜。

在戈特与格伦德尔的实验完成将近50年后，人们终于在1972年解决了这个谜题的关键部分，即糖或离子等分子是如何进出脂质双分子层，以及细胞是如何与其外部环境开展通信 的。加斯·尼科尔森与西摩·辛格 这两位生物化学家提出了一个模型，其中蛋白质就像嵌入的舱门或通道一样穿过细胞膜。 [6] 脂质双分子层并非一成不变，其结构呈现出多孔性的特点。细胞膜中漂浮的蛋白质可以跨越细胞内外，这些蛋白质的存在能够让分子穿过细胞膜，并允许其他蛋白质和分子与细胞外部结合。

尼科尔森与辛格注意到，细胞膜表现出多种成分拼合成的镶嵌状结构，因此他们将其称作细胞膜的流体镶嵌模型，随后电子显微镜则证实了该模型的准确性。

或许，更简单的方式是将进入与探索细胞内部想象成宇航员探索一艘陌生的宇宙飞船。如果从远处观察，你可能会看到宇宙飞船/细胞的外部轮廓，例如一个灰白色的椭圆形卵细胞，或是一个深红色的圆盘状红细胞。

当你接近细胞膜时，你可能会更清楚地看到它的外层。在那个流动的表面上漂浮的是蛋白质。其中一些可能是信号的受体，而另一些可能像分子胶一样，将一个细胞黏附到另一个细胞。其中一些蛋白质可能是通道。如果幸运的话，你或许会看到营养物质或离子通过孔隙滑入细胞。

现在，你也可以“登上”这艘飞船。你将潜入双侧膜构成的船体，迅速穿越两层膜之间的空隙，而它的厚度大约只有10纳米，相当于人类发丝的万分之一，然后你就会进入细胞内部。

环顾四周且抬头仰望，如今，细胞膜的内层薄板就悬挂在你的上方，仿佛从下方看到的海洋液体表面一样。此外，你还会看到蛋白质的内侧部分在你上方摇摆，就像浮标的底座一样。

起初，你可能会在细胞的内部液体中遨游，它们被称为原生质、细胞质或胞质溶胶。原生质是19世纪生物学家在活细胞与活生物中发现的“活力液”。 尽管许多细胞生物学家已经注意到细胞内存在一种液体，但雨果·冯·莫尔是首位使用该术语的人，当时是19世纪40年代。原生质是一种由极其复杂的化学物质组成的混合物。它在某些地方是浓稠的凝胶，而在另一些地方则表现为液态。 它就是维持生命的母体凝胶。

在冯·莫尔于19世纪40年代对原生质进行研究后的近半个世纪里，细胞生物学家将细胞想象成一个充满了无固定形态液体的气球。然而，一旦进入细胞内部，你可能会首先注意到，细胞质具有一种维持细胞形态的“分子”骨架，其作用就像是维持生物体形态的骨骼系统。 这种支架被称为细胞骨架，主要是由一种叫作肌动蛋白的纤维束，与一种名为微管蛋白的管状结构组成。 然而，与骨骼不同的是，这些在细胞内部纵横交织的绳索状结构，既不是处于静止状态也不是仅有支撑作用。它们构成了一套细胞内部的组织系统。细胞骨架会把细胞的组分连接到一起，并且对细胞运动起着不可或缺的作用。当白细胞缓慢地向微生物靠近时，它利用肌动蛋白丝与其他蛋白质，推动白细胞的伪足 向前不断延伸，就像外星生物的外质运动 一样，其前缘会出现胶化与解聚 的现象。 [7]

成千上万的蛋白质与细胞骨架结合或漂浮在原生质液中，它们使生命反应（呼吸、新陈代谢、废物处理）成为可能。当你穿过原生质的时候，你肯定会遇到一种非常重要的分子：名为核糖核酸或RNA的长链状分子。

RNA链由四种亚基组成：腺嘌呤（A）、胞嘧啶（C）、尿嘧啶（U）与鸟嘌呤（G）。一条链可能包含数千个ACUGGGUUUCCGUCGGGGCCC这样的亚基。这条链携带有合成蛋白质的信息或密码。 你可以把它想象成一组指令，或是在卷纸上延伸的莫尔斯电码。某种特定的RNA在细胞核内刚刚制造完成，可能携带合成胰岛素等蛋白质的指令到达。其他编码不同蛋白质的链或许会与之擦肩而过。

这些指令是如何被解码的呢？环顾左右，你会发现一种被称为核糖体的巨大高分子结构复合体。20世纪40年代，罗马尼亚裔美国细胞生物学家乔治·帕拉德 首次描述了这种结构。 [8] 你绝对会注意到它：例如，肝细胞中就包含数百万个核糖体。核糖体能够捕获RNA并解码其合成蛋白质的指令。这个细胞蛋白质工厂本身是由蛋白质与RNA组成的。这是生命中又一种令人神往的递归过程，其中蛋白质使合成其他蛋白质成为可能。

合成蛋白质是细胞的主要任务之一。蛋白质构成控制生命化学反应的酶。它们创造出细胞的结构组分。它们是来自外部信号的受体。它们形成跨膜的孔隙与通道，以及响应刺激开关基因的调控器。蛋白质是实现细胞功能的主力。

你可能还会遇到另一种高分子结构，而它的外形就像是一台管状绞肉机。它的名字叫作蛋白酶体，是细胞中的垃圾处理器，蛋白质就在这里被分解。蛋白酶体将蛋白质降解为其组分，并将消化的碎片释放回原生质中，从而完成蛋白质合成分解的循环。

当你在细胞原生质中不断游走的时候，一定会遇到许多被膜包裹的大型结构。你可以将这些结构想象成飞船中的双层密闭隔间。其中一个房间用于提供能源，一个房间用于储存各种物质，一个房间用于输出输入信号，还有一个房间用于废物处理。随着显微镜学家与细胞生物学家对于细胞的观察日益精准，他们在细胞中发现了许多有组织的功能性亚结构，类似于维萨里和其他解剖学家在人体中发现的器官，例如肾脏、骨骼与心脏。生物学家将它们称为细胞器，即在细胞内发现的微型器官。

在这些结构中，你可能首先看到的是一种肾脏形状的细胞器。 [9] 19世纪40年代，一位名叫理查德·阿尔特曼 的德国组织学家，最早在动物细胞中对此进行了模糊的描述。这些后来更名为线粒体的细胞器是细胞的能量发生器，它们像熔炉一样不断地发光燃烧产生生命所需的能量。目前关于线粒体的起源问题尚存在一些争议。但其中最引人注目且被广泛接受的一个理论是，细胞器在10多亿年前实际上就是微生物细胞，通过涉及氧气与葡萄糖的化学反应，它们逐步发展出了产生能量的能力。这些微生物细胞被其他细胞吞噬或捕获后，形成某种合作伙伴关系，这种现象被称为内共生 。

1967年，在一篇题为《论有丝分裂细胞起源》的科学文章中，进化生物学家林恩·马古利斯 描述了这种现象。 [10] 正如尼克·莱恩在《生命之源》中所解释的那样，马古利斯认为，复杂生物体的进化“不是依靠‘标准’的自然选择，而是通过细胞间一种密切合作的狂欢来实现的，它们彼此相互接触甚至进入各自的内部共生”。 [11] 这个观点过于激进，过于超前。在旧金山与纽约的街头，或许正值充满爱意的夏季，年轻男女热情地相互拥抱。但是在科学的殿堂，马古利斯的共生理论却遭遇了一连串的质疑。对于她来说，内共生之爱的盛夏变成了嘲笑与排斥的漫长寒冬。直到数十年后，科学家们才开始注意到，线粒体与细菌不仅在结构上相似，而且它们在分子与遗传上也存在共性。

线粒体存在于所有细胞中，但是它们的分布在需要能量最多或调节能量储存的细胞中尤为密集，例如肌肉细胞、脂肪细胞、某些脑细胞。线粒体被包裹在精子的尾部，为其抵达卵子提供足够的游动能量。它们在细胞内进行分裂，但是当轮到细胞繁殖时，线粒体只在两个子细胞之间分配。换句话说，它们无法独立维系生命，它们只能在细胞内生存。

线粒体拥有属于自己的基因与基因组，与细菌的基因与基因组有些相似之处，而这也进一步支持了马古利斯的假设，即它们是被其他细胞吞噬的原始细胞，然后线粒体与它们形成了内共生关系。

细胞如何产生能量？其中存在两种途径：一种是快速途径，另一种是慢速途径。快速途径主要发生在细胞的原生质中。在酶的逐步作用下，葡萄糖被分解成较小的分子，并且在这个过程中产生能量。由于该过程不需要氧气，因此它被称为无氧代谢。从能量角度来看，快速途径的最终产物是两分子腺苷三磷酸 ，简称ATP。

ATP是几乎所有活细胞中能量的核心媒介。任何需要能量的化学或物理活动，例如肌肉收缩或蛋白质合成，都要利用或“燃烧”腺苷三磷酸。

糖类在线粒体中通过复杂渐进的过程产生能量。（缺乏线粒体的细菌细胞只能利用第一个反应链。）在这里，糖酵解（糖的化学分解）的最终产物被引入一系列的反应循环中，最后被转化为水和二氧化碳。这个反应循环涉及氧气的参与（因此被称为有氧代谢），可以说是能量产生的一个小奇迹：该过程产生了更多的能量收获，并且再次以ATP分子的形式存储。

快速与慢速燃烧的结合使每个葡萄糖分子产生大约32个ATP分子。（实际数字略低，因为并非每个反应都完美高效。）在一天的时间里，在我们体内的数十亿个细胞中，可以产生数十亿个小型燃料罐，并为无数个小型引擎提供动力。物理化学家尤金·拉宾诺维奇 写道：“如果数以亿计的轻柔微焰全部熄灭，那么心脏将无法跳动，植物将无法逆重力向上生长，变形虫将无法游走，感觉将无法沿神经传递，思维将无法在头脑中闪现。” [12]

接下来，你可能会遇到一个蜿蜒曲折的通路系统，它也被膜所包裹，纵横交错地穿梭于细胞内部。这是一种被叫作内质网 的细胞器，大多数生物学家把它简称为ER。

细胞生物学家基思·波特、阿尔伯特·克劳德 与乔治·帕拉德在20世纪40年代末于纽约洛克菲勒研究所共事时，首次描述了这个结构。 为了揭示该通路的功能及其对细胞生物学的核心作用，围绕它进行的实验代表了科学史上最重要的旅程之一。

帕拉德自己的细胞生物学之旅曾经曲折坎坷。他于1912年出生在罗马尼亚的雅西（当时叫Jassy）。乔治的父亲是一位哲学教授，他希望儿子也能成为一名哲学家，但乔治却被一门更加“实用与具体”的学科所吸引。他从医学院毕业后，开始在首都布加勒斯特行医。然而他很快就对细胞生物学产生了兴趣。与鲁道夫·菲尔绍一样，帕拉德也想把细胞生物学、细胞病理学和医学统一起来。他后来写道：“［它］最终使一个百年梦想成为可能，即在细胞水平上对疾病进行分析，而这是迈向终极控制的首要步骤。” [13]

20世纪40年代，帕拉德在纽约得到了一个研究员的职位。他穿过战火纷飞的欧洲来到美国，而这是一次令人痛苦的朝圣之旅。帕拉德途经满目疮痍的波兰，在那里滞留了数个星期等待移民手续。帕拉德的一位同事告诉我：“他认为自己就像《天路历程》这部作品中基督徒角色的科学化身，仿佛能够避开任何可能阻碍他前往纽约或深入细胞核心的阻碍与陷阱。” [14]

1946年，时年34岁的帕拉德终于来到了纽约。他先是在纽约大学开始其学术生涯，然后在洛克菲勒研究所找到一份工作。1948年，他被任命为助理教授，并且在一个“不太起眼的地下室”里获得了一间实验室，实验室位于研究所最老旧的建筑之一的地下三层。

这个地下室的工作环境不尽如人意 [15] ，但却被证明是细胞生物学家的港湾。帕拉德写道：“这个崭新的学科几乎没有任何传统，在此工作的每个人都来自其他自然科学领域。” [16] 因此，他从科学的各个分支与领域中汲取、借鉴与模仿，而帕拉德实际上创造了现代细胞生物学这门学科。帕拉德、波特与克劳德开展了至关重要的合作。 [17] 该实验室很快就成为亚细胞解剖与功能领域的智库，为这门举足轻重的学科的发展提供了强有力的保障。

罗伯特·胡克与安东尼·范·列文虎克在17世纪通过显微镜彻底改变了细胞生物学，而帕拉德、波特与克劳德则发现了一种更为抽象的方法来“观察”细胞内部。首先，他们破坏细胞并使其内容物在高速离心机中沿密度梯度旋转。随着离心机以令人目眩的速度旋转，细胞中最重的部分将会沉积在底部，而细胞中较轻的部分将停留在上方，不同细胞组分会在离心管的长轴上呈现出不同梯度。

然后，他们可以从离心管的特定部位提取每种组分，并单独评估其结构解剖与其中所包含的生化反应，例如氧化、合成、解毒与废物处理等反应。接着，通过将细胞切成最薄的切片并用电子显微镜对其进行观察，研究人员就可以追溯这些组分与反应在动物细胞中的位置。

这也是一种“观察”的方式，但采取了两种不同的视角。其中一种是生物化学的抽象视角：通过离心分离亚细胞的组分，发现仅限于其中的化学反应与结构组分。另一种是电子显微镜的物理视角，将这些化学功能分配给细胞内的解剖结构与位置。帕拉德将这两种观察方式的融合描述为一个钟摆，从微观解剖前往功能解剖后再次折返回到起点：“传统上由显微镜学家设想的［结构］必然会融入生物化学，而亚细胞组分的生物化学……似乎是了解一些新发现结构的功能的最佳途径。” [18]

这是一场双赢的乒乓球比赛。显微镜学家观察亚细胞结构，生物化学家为其赋予功能。或者是由生物化学家率先发现一种功能，然后交给显微镜学家来确定对应的结构。通过这种方法，帕拉德、波特与克劳德进入了细胞的明亮核心。

现在让我们回到内质网，这是几乎每个细胞中都存在的蜿蜒路径。这种结构有一种丰盈感：它到处纵横交错，宛若交织的花边，就像重叠的皱褶。如果通过一台超高倍显微镜来观察狗的胰腺细胞，可以看到内质网膜的外缘布满了微小致密的颗粒。

这种结构数量如此之大，可它们的功能又是什么呢？帕拉德问道。从既往研究人员的工作中，他知道ER与蛋白质的合成与输出有关，而蛋白质几乎承担了细胞的所有工作。有些蛋白质，例如负责代谢葡萄糖的酶，是在细胞内合成并留在那里执行其功能的。但另一些蛋白质，例如胰岛素或消化酶，是由细胞分泌到血液或肠道中的。还有一些蛋白质，例如受体与孔隙，则被插入细胞膜。然而，蛋白质是如何到达其目的地的呢？

1960年，帕拉德和他的同事，特别是菲利普·西克韦茨 ，利用放射性来标记细胞中的蛋白质，也就是将其制备为一种分子信标，然后随着时间推移跟踪它们的进展。他将用高剂量的放射性物质“脉冲”细胞，从而标记所有正在合成的蛋白质，接着用电子显微镜“追踪”蛋白质的位置，以便观察这些蛋白质合成的进展情况。

令人欣慰的是，他发现放射性信号首先与核糖体有关，而核糖体正是蛋白质最初合成的场所（核糖体是帕拉德在内质网边缘看到的微小致密颗粒）。然后，令他感到惊奇的是，一些蛋白质从核糖体中移出，进入了内质网。

随着时间的推移，当帕拉德追踪蛋白质的朝圣之旅时，他发现蛋白质从内质网中穿过，然后进入一个名为高尔基体的专用隔间。1898年，意大利显微镜学家卡米洛·高尔基 首次发现了这种结构，但是从未确定其功能。进入高尔基体后，被标记的蛋白质将进入分泌颗粒，以出芽的方式从高尔基体脱落，然后到达它们此行的最后一站：被排出细胞。 [19] （生物学家詹姆斯·罗斯曼、兰迪·谢克曼与托马斯·聚德霍夫，率先开展了关于不被输出的蛋白质如何在细胞内找到正确定位的研究。 这三位科学家因在蛋白质胞内转运领域的成果获得了2013年诺贝尔奖。）几乎在它们旅程的每个阶段，都会有一些蛋白质发生修饰 ：它们可以通过剪切变短，添加糖链进行化学修饰，或旋转与其他蛋白质结合（进行这些修饰的信号通常包含在蛋白质本身的序列中）。

整个过程可以被想象为一个精心设计的邮政系统。它始于基因的语言编码（RNA），通过翻译来书写信件（蛋白质）。蛋白质由细胞的信件起草者（核糖体）书写或合成，接着其被投入邮箱（蛋白质进入内质网的孔隙）。孔隙把它传送至中央邮寄站（内质网），继而信件被发给分拣系统（高尔基体），最后信件被交予递送工具（分泌颗粒）。实际上，蛋白质上还有附加的编码（邮票），能使细胞确定它们的最终方向。帕拉德意识到，这种“邮政系统”是大多数蛋白质在细胞内到达其正确位置的方式。

帕拉德、波特与克劳德的开创性研究为亚细胞解剖学开辟了一个全新世界。显微镜与生物化学这两种观察方式的结合产生了协同效应。随着生物学家在细胞研究中使用这些方法，他们发现了许多此类具有功能性和解剖学定义的亚细胞结构 。比利时生物学家克里斯蒂安·德·迪夫 是洛克菲勒研究所的另一位科学家，他发现了一种叫作溶酶体的载酶结构。 [20] 它就像细胞的“胃”一样，消化破损的细胞部分，以及入侵的细菌与病毒。

植物细胞含有名为叶绿体的结构，它们是光合作用的场所，可以将光转化为葡萄糖。叶绿体与线粒体一样都携带着属于自己的DNA，这再次表明它们源于被其他细胞吞噬的微生物。克里斯蒂安·德·迪夫的另一个发现，是一种被称为过氧化物酶体的膜结构，生命中一些最危险的反应，例如分子的氧化反应，将被隔离在这种结构中，此处也能生成活性极强的化学物质过氧化氢。如果过氧化物酶体开放并释放其内部毒物，那么细胞将会受到其自身活性物质的攻击。细胞小心翼翼地封闭着这个圣杯，里面装满了用于代谢其他毒素的毒药。

我将把最重要与最神秘的细胞器留在最后，那就是细胞核。细菌没有细胞核，但在拥有细胞核的细胞（包括人类细胞在内的所有动植物细胞）中，细胞核是存储大部分细胞遗传物质或者说生命指令手册的地方。它是DNA与基因组的储存库。

细胞核是指挥中心，是细胞的关键枢纽。它是接收与传播大部分生命信号的地方。RNA携带有构建蛋白质的信息，它需要从这里复制遗传密码，然后再被排出到细胞核外。我们可以把细胞核想象成生命的重中之重。

1836年，细胞解剖学家罗伯特·布朗 在兰花细胞中观察到了细胞核。布朗注意到了它在细胞内的核心位置，便以希腊语中表示“核心”的词来为这个结构命名。然而，细胞核的功能，或者说它对细胞功能的重要性，在整整一个世纪里依然不明。就像所有的细胞一样，细胞核被一种多孔的双层膜结构所包围，而人们对其孔隙的研究或了解还远远不足。

正如我之前提到的那样，细胞核容纳有生物体的基因组，它由脱氧核糖核酸（DNA）长链组成。DNA双螺旋被精心折叠与包裹在组蛋白分子周围，然后进一步收紧与缠绕成名为染色体的结构。如果单个细胞的DNA可以像电线一样拉直，那么它的长度将达到6.5英尺（大约1.98米）。如果你能把人体内各个细胞的DNA拉直并首尾相连，那么其长度是从地球往返太阳距离的60余倍。如果把地球上每个人的DNA全部串联起来，那么其长度将是从地球往返仙女座星系 距离的近2.5倍。 [21]

尽管我们对其组织结构知之甚少，但细胞核与细胞内液（细胞质）一样，也具有组织结构。研究细胞核的科学家们认为，它含有由分子纤维构成的自身骨架。蛋白质穿过细胞质，通过核膜孔隙进入，然后与DNA结合，控制基因的开关。与蛋白质相结合的激素沿着核膜孔隙进行运输。作为能量普遍来源的ATP通过核膜孔隙快速传递。

基因开关的切换过程至关重要，它使细胞拥有其特定的身份。一组开关基因可以决定细胞的类型，使神经元与白细胞按照各自方向分化。在生物体的发育过程中，基因，或者说由基因编码的蛋白质，告诉细胞它们的相对位置并控制它们的未来命运。基因开关受到例如激素等外部刺激的调控，该过程还会发出使细胞行为变化的信号。

当细胞分裂时，每条染色体都将被复制，两份拷贝在空间上分离。在人类细胞中，核膜发生溶解，一整套染色体迁移到两个新生的子细胞中，然后核膜会在这些染色体的周围重新出现。从本质上讲，就是再生一个含有新细胞核与染色体的子细胞。

但是细胞核的大部分功能尚有待明确：通往细胞指挥中心之门仍然部分关闭。正如一位生物学家所说：“我们只能希望遗传学家霍尔丹 对宇宙的假设并不适用于细胞核：‘现在，我的怀疑是，宇宙不仅比我们想象的要神奇，而且还远超人类思维的边际。如果我们能够适当意识到，细胞核可能比我们曾经想象的样子更为复杂，可我们仍可以通过科学方法对其进行分析，那么这种信念本身可能会使我们、我们的学生，以及继任者有力量继续深入研究这个领域，并且下一项挑战如今已经在向我们发出召唤。我们有充分的理由相信这项计划。因此让我们振作起来吧。’” [22]

细胞膜。原生质。溶酶体。过氧化物酶体。细胞核。我们所遇到的细胞亚单元对于细胞的存在不可或缺，它们执行着使细胞拥有并维持独立生命的特殊功能。它们的胞内定位、组织结构与协调作用至关重要。简而言之，细胞的自主性存在于其解剖结构中。

这种自主性反过来又赋予生命系统一个重要特征，即维持内环境稳定的能力，这种现象则被称为“稳态”。稳态（homeostasis这个词源自希腊语中的homeo与stasis，大致的意思是“与静止相关”）的概念最早由法国生理学家克劳德·贝尔纳 于19世纪70年代首次描述，并在20世纪30年代由哈佛大学生理学家沃尔特·坎农 进一步发展。

在贝尔纳与坎农之前的几代学者中，生理学家把动物描述为机器的组合，或是动态部分组成的总体。肌肉是发动机，肺是一对风箱，心脏是一台水泵。脉动、旋转、泵送，生理学强调的是运动、动作与功能。不要袖手旁观，要积极行动起来。

贝尔纳颠覆了这种逻辑。他在1878年写道：“内环境稳定是生命自由与独立的条件。” [23] 在将生理学的重点从行动转向维持稳定性的过程中，贝尔纳改变了我们对于生物体身体如何运作的理解。自相矛盾的是，生理学“活动”的一个主要目标是实现静态。不要急于行动，务必保持稳定。

贝尔纳与坎农研究了生物体与器官中的稳态，人们也越来越认识到稳态是细胞乃至生命的基本特征。为了理解细胞稳态，我们将再次从将其与外环境分隔的细胞膜开始，而该结构可以使细胞内部反应保持隔离与独立。此外，膜还进化出将多余物质排出的泵，以便于维持细胞内部空间的稳定。由于细胞原生质中含有化学缓冲剂，因此即使细胞外化学环境发生变化，细胞的酸度或碱度也不会出现改变。细胞运转需要能量，线粒体为此提供能量。蛋白酶体则处理多余或错误折叠的蛋白质。为了防止外部资源短缺，某些细胞中具有专门的储存细胞器，可以作为备用库保证营养物质供给。新陈代谢的有毒副产物会被引导至过氧化物酶体销毁。

我们将很快从自主性与稳态转向细胞的其他基本属性，包括繁殖、功能特化 ，以及细胞分裂与形成多细胞生物体的能力。然而，请与我一起稍做停留，以回顾本章所涵盖的非凡发现。对于试图去探索细胞内部功能解剖的细胞生物学家来说，1940年至1960年的20年可能是最辉煌与高产的阶段。这20年拥有一种庄严与精湛，类似于大约一个世纪前，当时施旺、施莱登、菲尔绍等人奠定了细胞生物学的基础。如果我们今天认为这个时期揭示的见解似乎“司空见惯”（“线粒体是细胞的能量工厂”这种说法的某些版本，几乎在每一本高中科学教科书中都可以找到），那是因为我们就像以前经常做的那样已经淡忘，每一个这样的发现在当时都引起了激动人心的敬畏。我认为，毫不夸张地说，从发现细胞到揭示其结构解剖，再到最终阐明其功能解剖的转变过程，是科学中最令人振奋的成就之一。

功能解剖的发现使人们能够全面认识细胞，并且由此全面认识生命的定义性特征。如前所述，细胞不只是一个由相邻部件组成的系统，就像汽车不是一个发动机加上旁边的化油器。细胞是一台整合的机器，它必须将这些个体部件的功能融为一体，以实现生命的基本特征。1940年至1960年间，科学家们开始将细胞的各个独立部分整合起来，以了解一个自主的生命单元如何运作并实现“功能”。

毫不意外，这些基础性的发现最终推动了新药的研发。如果说大体解剖学与生理学在18和19世纪开创了外科学与内科学的新时代，那么功能细胞解剖学与生理学则在20世纪宣布了疾病和治疗干预的新位点。我们早就知道，器官功能衰竭会导致疾病，例如肾衰、心衰与骨折。但细胞器功能衰竭又是怎么回事呢？

2003年夏季，一位名叫贾雷德的11岁冰球运动员的双眼视力逐渐减退。 [24] 贾雷德的世界在逐渐变暗，虽然他继续努力参加运动，但很难分辨冰球场的边界。父母带他去了明尼苏达州罗切斯特市的梅奥诊所，找到眼科医生以明确诊断。

一周之后，诊所发现了病因：贾雷德患有一种名为莱伯遗传性视神经病变 的疾病。 [25 “]我对此非常抱歉，但贾雷德会失明。”梅奥诊所的眼科医生轻声告知贾雷德的父母。通常情况下，这种遗传性疾病是由线粒体中名为mtND4的基因突变所引起的。（1988年，也就是在人类基因组计划启动前两年，研究人员发现并定位了该致病基因。） [26] 出于至今尚不清楚的原因，它专门影响眼睛的视网膜神经节细胞功能，该细胞负责将信息从视网膜传递到视神经，然后再继续传输至大脑。

在受影响的儿童中，疾病会无情地进展。起初，视盘上的神经纤维开始肿胀。然后，视神经萎缩，视网膜神经的外观变得纤细暗淡。贾雷德遗传了最常见的LHON突变：它位于线粒体基因组11778号核苷酸，该基因组的全长大约相当于1.6万个碱基。

“11778，”贾雷德在他的日记中写道，“我多希望这是我的冰球吊坠、自行车锁或是学校储物柜的密码。然而，它却是11778号核苷酸基因突变的密码，它会在我11岁时启动体内的疾病，并最终彻底改变我的人生……失明，到底什么是失明？我现在11岁了。我是一名冰球运动员。我很迷恋女孩，她们也喜欢我。我有很多朋友，并且没有烦恼。失明？他们说我会看不见是什么意思？看不见什么？……爸爸，请快点把这个问题解决，让我和朋友们一起玩去。” [27]

然而无论爸爸如何努力，这个问题依然无法解决。贾雷德的神经节细胞开始变性。幸好，父母将贾雷德的注意力转向弹吉他。他学会了仅凭触感与声音来演奏。视力在缓慢且无情地恶化，而他的音乐造诣也在不断提高。“我目前就读于加州洛杉矶的MI现代音乐学院，而八年前我曾在吉他中心为父母演奏了一场刺耳的音乐会。我相信自己是首个进入这座著名音乐学府的盲人学生，这种感觉真的很酷。我猜想他们认为我具备足够的能力，可以跟上所有其他需要读谱的学生。” [28] 贾雷德失去了光明，但他却找到了声音。

2011年，中国湖北的一个眼科医生团队对一种名为AAV2（2型腺相关病毒）的病毒进行了修饰，使其携带正常版本的ND4基因。 [29] 该病毒能够感染人类与灵长类动物的细胞，但是不会引起任何明显的或急性的疾病，并且它可以被修饰携带ND4等“外来”基因。数百万个经过基因修饰的病毒颗粒悬浮在一滴液体中。他们用一根非常纤细的针穿刺患者的角膜边缘，将这滴浓稠的病毒悬液注入视网膜上方的玻璃体层。

科学家们知道他们正在踏入一个危机四伏的境地，1999年9月的事件就是一个例子。杰西·盖尔辛格 是一位患有轻度代谢性疾病的少年，该病影响了其肝脏代谢蛋白质降解产物的能力，导致他血液中的氨浓度接近中毒水平，于是他接受了一种经过基因修饰的腺病毒治疗。这位男孩的医生曾希望通过输注病毒这种实验性疗法来治愈杰西的疾病。然而，不幸的是，杰西对这种病毒产生了灾难性的免疫应答，并且迅速出现了致命的器官衰竭。他的死亡立刻引发了一系列后果。在21世纪的第一个十年里，基因治疗领域陷入了寒冬。由于联邦监管机构对这一领域实施了严格的约束，因此很少有研究人员尝试将基因修饰的病毒送入人体。

但视网膜是一个特殊的部位。即便是极微量的病毒也足以感染细胞，而且视网膜具有与众不同的免疫特权：与身体中其他几个部位（例如睾丸）一样，视网膜不会受到免疫系统的主动监测，因此它极不可能对传染因子产生严重反应。此外，自盖尔辛格事件发生以来，基因治疗载体有了很大改进，而这增强了科学家们的信心，相信基因传递不会引起不良反应。

2011年，中国医生为一项小型临床试验募集了8位LHON患者。 [30] 这项试验在早期出现了成功的迹象：病毒将基因导入视网膜神经节细胞中，随后这些细胞合成出正确的ND4蛋白质，并且它们还能找到进入线粒体的途径。在接下来的36个月里，有5位患者的视力得到了改善。

这些研究在我撰写本书的时候仍在继续，研究人员正在完善入组患者标准并延长观察期。这种病毒产品现在被称为卢美沃克 ，该药目前尚处于后期临床试验阶段，用于治疗早期视力下降的LHON患者。2021年5月，试验人员报告了RESCUE试验的完成，该试验采用基因治疗来阻止携带有该突变的患者在视力损害后的6个月内发生进行性视力丧失。 [31] 这项安慰剂对照、双盲、多中心和随机的试验是一项金标准研究 ，共涉及39名受试者。（其中一位患者接受的病毒剂量较低，因此只剩下38位可供评估的受试者。）受试者的一只眼睛被注射了病毒，而另一只眼睛则接受了假性注射（不含病毒）。在24周时，治疗组与对照组（未治疗）的视力均继续出现不可避免的下降。在48周时，这些受试者的双眼视力下降趋于稳定。但是在96周时，结果出现了令人惊讶的改变，在大约四分之三的治疗组患者中，无论是接受过治疗还是没有接受治疗的眼睛，其视力状况均表现出明显的改善。该试验取得了成功，不过也带来了谜团：虽然接受基因治疗的眼睛有望改善，但是为何没有接受治疗的眼睛也会改善？视网膜神经节细胞之间是否存在某种相互连接，或者其他一些我们尚未了解的双眼间联系机制？病毒是否泄漏到血液循环中并影响到另一只眼睛？

遗憾的是，对于像贾雷德这样已经完全失明的患者来说，ND4基因替代治疗不太可能让他们获益：对他们来说已经太迟了，视力无法恢复。当具有应答能力的细胞 已经死亡时，替代细胞器的功能将无法产生益处。细胞器只能在正常细胞中发挥作用。

如果该试验能够继续顺利进行，并且获益被证明具有长期效果（这在目前仍然存在巨大的“不确定性”），那么卢美沃克终将在药典中找到自己的位置。然而，导入改变线粒体功能的细胞修饰疗法，已经为医学指明了新的发展方向。

在20世纪50年代与60年代，内科学与外科学见证了器官定向治疗 的蓬勃发展，包括改变心脏的血管通路以绕过堵塞物，或者用移植的器官取代病变的肾脏。人们面前出现了一个日新月异的药物世界，包括抗生素、抗体以及预防血栓或降低胆固醇的化合物。但ND4基因替代疗法是针对细胞器的定向治疗，以弥补视网膜神经节细胞线粒体的功能缺陷。它标志着数十年来对细胞解剖学的研究、对亚细胞结构的分析，以及对其在疾病状态下功能异常特性进行的描述达到巅峰。这当然既是基因治疗，又是原位细胞治疗。换句话说，就是在人体内病变细胞的原始解剖位置恢复其功能。 NoQBaPF9D5ZJyRq/bS0mYaWTCEowhHpigM7rRkg97oaKkc44Ko2LVLf6yNmqgYaX