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国民党上海执行部的右翼国民党人叶楚伧、戴季陶等人视国民党内的共产党人为异己。他们最恨的是毛泽东，因为毛泽东遇事不肯迁就，极力反对他们的右派活动，成为他们推行反动政策的最大障碍。叶楚伧想尽办法，要把毛泽东赶走。毛泽东既在国民党内任职，又是中共中央局的委员秘书，公务繁重，终因身体不支，于1924年12月因工作过于劳累患病。经中共中央同意，年底，毛泽东偕杨开慧等回湖南养病。毛泽东走后，叶楚伧十分高兴，特宴请上海执行部的成员，以志庆祝。
1925年1月中旬，毛泽东同杨开慧携毛岸英、毛岸青到长沙板仓岳母家过春节。2月6日，毛泽东同杨开慧携毛岸英、毛岸青到韶山。回韶山后，毛泽东一边养病一边作些社会调查。到朋友、同学、亲戚和左邻右舍农家走访，或邀请亲友到韶山南岸家中谈家常。期间，来往较多的有从安源煤矿回来的共产党员毛福轩、贫苦知识分子毛新枚、汤家湾的小学同学钟志申、李氏族校和庞氏族校的李耿侯、庞叔侃及湘乡外婆家的人。毛泽东还访问了韶山一带的知名人士，如毛简臣、李漱清、开明士绅庞坦直等。3月，毛泽东以毛福轩、毛新枚、钟志申、庞叔侃、李耿侯等为骨干组织秘密农民协会，并通过他们发展会员。
4月，毛泽东通过杨开慧、李耿侯等发动进步教师，利用原来的公立学校、族校、祠堂等，在韶山一带创办农民夜校。夜校除教农民识字、学珠算外，还讲三民主义和国内外大事。毛泽东经常去夜校察看。夜校学员大都成为秘密农民协会的骨干力量。到7月间，农民夜校发展到20多所。
5月，毛泽东到安化县会晤安化县青年团特支书记姚炳南、安化县第一高小教员共产党员陈昌，并与共产党员、青年团员卢天放、刘肇经、张文毅座谈。毛泽东在安化停留了一星期左右。
上海“五卅”运动爆发后，长沙2万多工人、学生集会，成立雪耻会，随后湘潭、衡阳、衡山等40余县和矿区成立了雪耻会。毛泽东同毛福轩、钟志申等以“打倒列强，洗雪国耻”为口号，以秘密农民协会为核心，在韶山一带成立了20多个乡雪耻会，作为公开的群众性革命组织，开展反帝斗争。
经过几个月的培养和了解，6月中旬，毛泽东同毛福轩介绍毛新枚、李耿侯、钟志申、庞叔侃等加入中国共产党。在毛泽东的家中举行秘密的入党仪式，并成立中共韶山支部，委派毛福轩为支部书记。以“庞德甫”作为党支部的代号，还在银田寺开办了一家书店，作为韶山党支部的秘密联络机关。到年底，韶山、银田一带发展党员近百人，毛泽东还在韶山秘密发展共产主义青年团，建立团的组织。
1925年7月初，毛泽东在韶山成立国民党第7区党部，他担任常委委员，郭运泉、周啸泉、李耿侯、钟志申分别负责组织和宣传工作。7月5日，毛泽东在李氏祠堂主持召开国民党区党部会议，湘区青年团委派韶山工作的贺尔康参加了会议。会议讨论了三项问题：党务、反对帝国主义、乡村教育。7月10日，湘潭西二区上七都在郭氏祠堂召开雪耻会成立大会，到会代表六七十人，自动前来观看的有三四百人。毛泽东在会上讲话，他讲述了帝国主义侵略中国的历史，五卅惨案和长沙、湘潭等地的反帝爱国运动情况，号召大家团结起来，反对英、日帝国主义。讲话后，毛泽东同许多围拢来的农民、教师交谈。自此韶山成立讲演队，散发传单，还派出纠察队设卡检查，禁售洋货。7月12、13日，毛泽东同贺尔康、钟志申在汤氏祠、汤家湾召开国民党第4区分部成立会。7月30日，韶山西二区在公私学校和郭氏祠堂召开教育会员大会，改组掌管行政的教委会及掌管经济的学委会，到会40人。会前，毛泽东曾多次召集共产党员、部分国民党员、农协和雪耻会骨干秘密开会，研讨夺取区教育权问题。会员大会根据会前掌握的材料，揭露了上七都团防局长成胥生的亲信阻挠教师进行爱国宣传、不准办夜校及贪污学款、克扣教师薪水的行为，利用赵恒惕的教育法，改组了两会。庞叔侃、李耿侯等被选为两会执行委员。十多个公立和私立学校校长都由进步教师担任。
本年韶山一带遭受大旱，正值青黄不接时节，地主乘机囤积居奇，高抬谷价。8月，毛泽东召集党支部和农协骨干开会，决定发动农民，迫使地主开仓平粜谷米。毛泽东派钟志申、庞叔侃同成胥生交涉。成胥生不肯，且把谷子偷运到银田镇，准备运往湘潭等地高价出售。毛泽东要毛福轩、毛新枚等率领数百农民携带锄头、扁担、箩筐，夜奔银田镇，阻止谷米出境。成胥生见人多势众，被迫将谷子平价卖给农民。在这期间，韶山永义亭、瓦子坪、如意亭等地都出现了平粜斗争，均取得胜利。
8月28日，湖南省长赵恒惕得到成胥生关于毛泽东组织农民进行粮食平粜运动的密报，电令湘潭团防局派兵逮捕毛泽东。在湘潭县城里工作的银田镇人郭麓宾看到了赵恒惕的电令，即派当炊事员的侄子郭士奎连夜赶了90里路到韶山给毛泽东去送信。当日，毛泽东在韶山党组织和群众的帮助下，离开韶山去长沙。
8月底，毛泽东在长沙向中共湘区委员会的同志交换意见，建议湘区委多派同志前往广州学习，多派优秀同志到各县秘密组织农民协会和发展国民党组织。在长沙期间，毛泽东还先后到省工团联合会、文化书社会见共产党员郭亮等。此间，作《沁园春·长沙》。9月上旬，毛泽东同准备到广州农民运动讲习所第5期学习的庞叔侃、周振岳由长沙动身赴广州。同去的还有毛泽东的小弟毛泽覃。路经衡阳、资兴、耒阳、郴州、宜章等地，到广东韶关转乘火车到广州。9月中旬，毛泽东到广州后，身体极度虚弱，住东山医院进行短期疗养。
这是毛泽东第三次去广州，这次待的时间最长，前后一年多。
毛泽东经长沙去广州后，杨开慧为了做完毛泽东在韶山未完成的工作，也为掩护毛泽东，她决定暂时留在韶山。当晚，团防局长成胥生探听到杨开慧还留在韶山，发誓要把她抓到手，向赵恒惕请功。杨开慧为了躲避敌人的追捕，带着两个孩子东奔西走。当她得知毛泽东安全抵达广州后，才和母亲、两个孩子于1925年12月经长沙到了广州。毛泽东把家安在广州市东山庙前西街38号，这是一座简陋的两层小楼，大门对着街道，萧楚女住楼下，毛泽东家住楼上，《政治周报》的通讯社就设在这里。