在实验中,我们观察到多项明显的变化。首先是老年小鼠抓握吊杆的耐力变强了,也就是肌肉重焕活力了。我们通过计算小鼠从抓住铁杆到落地的时间发现,为其注射GLS-1抑制剂之后,小鼠抓握吊杆的时间延长到将近100秒。
如果将小鼠换成人类,各位应该就可以更好地理解上述实验结果的意义。假设让20岁的青年人和70岁的老年人同时抓住一根铁杆并保持悬吊身体,尽管存在一定的个体差异,但正常来说,肯定是青年人坚持的时间更长。小鼠也是如此,相比于年轻小鼠,老年小鼠在吊杆上坚持的时间明显更短。一般情况下,年轻小鼠可以坚持200秒,而老年小鼠仅坚持了30秒就抓不稳了。在实验中,老年小鼠在被注射GLS-1抑制剂之后,在杆上抓握的时间延长到了100秒。我们可以这么认为:60岁左右的小鼠的肌肉焕发出了30岁时的活力。
老年人随着其肌肉量的减少,往往容易患上肌少症,从而导致身体机能下降。肌少症患者疲于走路,甚至连动都不想动,而身体越不活动,肌肉越萎缩,随之陷入病情持续恶化的循环。
但是,当我们向小鼠注射GLS-1抑制剂之后,我们明显看到,由衰老导致的肌肉力量减弱的状况得到了改善。只要能让肌肉恢复活力,我们就可以预防老年人由于肌少症而引发的身心虚弱的症状,也可以大大降低容易因股骨等部位的骨折而卧床不起的他们发生跌倒的概率。
老年小鼠发生的变化还不止于此。
人上了年纪之后,各个内脏器官的功能减退,而某些器官如肾特别易受衰老的影响。
肾内有一类组织叫肾小球,它承担着过滤血液、形成原尿的功能。之所以叫肾小球,是因为它由许多极其纤细的毛细血管像毛线球一样盘绕而成。一个肾小球的大小只有0.1~0.2毫米。人体有左右两个肾,每个肾约有100万个肾小球。
由于肾每天都在形成尿液,所以必然产生损耗。随着年龄的增长,无论是人,还是小鼠,其肾小球都会逐渐变得坚硬。这种现象叫作肾小球硬化,会导致肾小球过滤血液的能力变差,肾功能减退。
然而,使用GLS-1抑制剂之后,我们发现硬化的肾小球数量减少了。换句话说,肾变年轻了。这结果让我们很惊讶。
接下来,我将具体说明该实验的操作方法。
首先,解剖老年小鼠,将其肾组织切成薄片,置于显微镜下观察。随后,对肾切片进行特殊染色处理,可以从其外观上看清硬化的肾小球的数量。比如,拿一只3岁的老年小鼠来做实验时,我们就可以通过上述步骤判断出它的肾硬化的程度。
接着,我们对在一定时间内被持续注射定量GLS-1抑制剂的小鼠进行了解剖,观察其硬化的肾小球数量。我们发现,其硬化的肾小球非但没有增加,反而减少且发生了由硬变软的现象。换言之,它们的肾功能恢复了,肾变年轻了。
除此之外,实验结果还显示,这些老年小鼠的肾功能指标也发生了变化。肌酐(creatinine,Cr)被视为一项评估肾功能状态的指标——属于常规体检时用于评估肾功能的一个血液检查项目。肌酐是肌组织中肌酸的代谢产物,肌酐也是由肾小球过滤,随尿液排出体外的。如果一个人的肌酐值超过正常范围,那表明他可能患上了慢性肾病——一种需要依靠人工透析来维持生命的可怕疾病。
和人类一样,老年小鼠老了以后,肾功能会减退,肌酐值也会急剧升高。然而,在注射GLS-1抑制剂之后,我们发现小鼠的肌酐值发生了变化。
换言之,虽然只是用小鼠来做的实验,但是该实验确实表明,在注射GLS-1抑制剂之后,个体肾脏内硬化的肾小球变软了,恢复了正常的功能。肌酐值的下降也证明了肾小球功能有所改善。这代表GLS-1抑制剂不仅可以预防肾脏疾病,还有望让衰老的肾重焕年轻时的活力。
尽管我们很难估算内脏器官的年龄,无法具体判定它们是否从60岁时的衰老状态回到了30岁时的年轻状态,但可以肯定的是,在注射GLS-1抑制剂之后,老年小鼠的肾功能确实有所改善。
肺也是会因衰老而功能显著下降的器官。人年纪大了以后,心肺功能的减退是显而易见的。
人的肺容易随年龄的增长发生纤维化,称肺纤维化。一旦出现肺纤维化,人的肺功能必然减退。因此,年纪越大的人患慢性阻塞性肺疾病和肺气肿之类疾病的风险越高。
老年小鼠的肺也会自然而然地出现纤维化现象。我们向肺泡弹性丧失、肺纤维化的老年小鼠注射GLS-1抑制剂之后,其肺功能好转了,肺泡的弹性也恢复了。总之,肺变年轻了。
说到对肺功能造成危害的生活习惯,吸烟居首位。可能有人会问,GLS-1抑制剂会让烟民的肺功能有所好转吗?由于我们无法让小鼠吸烟,然后再对它们做实验,所以我们不清楚该药对吸烟造成的损害是否存在修复的可能。更何况,吸烟和衰老不一样,衰老是无可避免的,但吸烟的危害是可以避免的。如果我们担心吸烟危害身体,只要戒烟就行了。
人上年纪之后,肝脏的功能不会出现严重的减退,而会保持在一个相对稳定的状态。这就是肝脏的特点。因此,就算人的年纪大了,肝脏也不会轻易受到太大影响,哪怕出点儿小毛病,其整体功能也是可以顺利维持的。
肝脏具备再生功能,哪怕切除了70%,剩余的部分也可以自行再生。这也就意味着,肝脏是一种性能很好的器官。但是,当人上了年纪以后,即使注意饮食,体内也会堆积脂肪。在这些脂肪堆积的部位,容易发生炎症细胞浸润的现象,导致肝功能减退。本次实验中,在注射药物之后,小鼠肝脏中炎症细胞浸润得到了有效减少,肝脏恢复到极好的状态。
清除衰老的细胞,人就会变年轻!
血液中含有一种合成于肝的蛋白质——血清蛋白。如果肝功能减退,那么血清蛋白的数值也会下降。但在注射GLS-1抑制剂之后,小鼠的血清蛋白数值回升到接近正常值,这说明肝功能恢复了。
我们的实验表明,GLS-1抑制剂对小鼠的动脉硬化有显著的改善效果。
动脉硬化指动脉血管壁变硬、弹性变差,血液流动不畅的疾病,高脂肪饮食等不良生活习惯是动脉硬化的重要诱因。众所周知,随着动脉硬化的恶化,动脉血管壁上会出现脂肪堆积造成的斑块,斑块脱落后容易形成血栓,导致血管堵塞。
小鼠就算老了,一般也不会患动脉硬化。人类也不是老了都会患动脉硬化,但偏爱高脂肪饮食的人容易患上这种疾病。换言之,动脉硬化跟个人饮食习惯有很大关系。
我们在实验中使用的是去除了代谢脂质载脂蛋白E(apolipoprotein E, ApoE)的小鼠。缺失载脂蛋白E的小鼠食用高脂肪食物之后,无法顺利代谢脂肪,因此会患上严重的动脉硬化。我们向患有动脉硬化的小鼠注射GLS-1抑制剂之后,其症状得到了巨大改善。可以说,动脉硬化是本次实验中改善效果最显著的疾病之一。
当血管的内皮细胞衰老、堆积时,一种发挥免疫功能的白细胞——巨噬细胞无法彻底吞噬它们,容易形成斑块并堆积,进而导致动脉硬化出现。
我们的实验表明,清除衰老的细胞可以明显改善动脉硬化。
除动脉硬化以外,糖尿病也是与生活方式有密切关系的疾病。人在上年纪后,之所以更易得糖尿病,是因为脂肪组织中衰老的细胞堆积,致使胰岛素敏感性发生改变,血糖很难降下来。衰老的细胞越多,糖尿病的发生风险就越高,因此糖尿病在高龄人群中高发。
反之,清除衰老的细胞可以降低糖尿病的发生风险。实际上,我们在实验中证实了GLS-1抑制剂能让小鼠的胰岛素敏感性有所提升,摄入葡萄糖之后,血糖上升值也接近正常值。
糖尿病还伴随着一些并发症,比如视网膜病变导致的失明、视神经病变等。目前来说,糖尿病是一种无法根治的棘手疾病。如果我们可以实现对衰老的细胞的清除,那么未来糖尿病治疗领域的空间必然会拓宽。
抑制GLS-1的活性,衰老的细胞就会死亡