1.2 两位诺贝尔奖得主对簿颁奖典礼
——神经元学说的故事

如果把脑比喻成一栋大厦，那么这所大厦是用什么样的砖块建造起来的？尽管人们早已知道生物体都是由细胞构成的，但是对于神经系统的基本结构是什么却长期争论不休。这是因为新鲜大脑标本中各部分的颜色都差不多，因此如果没在事先对标本适当地染色，即使用了显微镜也根本看不清内部的结构。更重要的原因是神经细胞的形状与其他组织的细胞很不一样，它的细胞体上长出许多小枝，彼此纠缠在一起，其中有些小枝还很长，不容易追踪其去向，而这些小枝和其他细胞接触处的空隙极窄，超出了光学显微镜分辨率的极限，在 20 世纪中叶之前根本就没有手段能看清楚。另外，在认识脑的历史过程中，人们曾经受水力驱动机器人的启发，认为脑中也有一种称为“精气”的流体在“管道”中到处流动，这样才能驱动肌肉运动。这种传统思想非常顽固，使许多科学家相信神经系统是一张网。

在医院的厨房里第一次看到了神经细胞全貌——高尔基染色法的伟大贡献

1872 年，意大利的一位住院医生高尔基（Camillo Golgi）（图 1.6）把医院的厨房改建成了一间实验室，尽管设备非常简陋，而且研究工作大多只能晚上在烛光下进行，但他还是坚持研究。一天，他偶然把一块脑组织放到了盛有硝酸银溶液的碟子里。好几个星期后，高尔基想起了这块还浸在碟子里的脑组织，结果他惊奇地发现脑块在显微镜下显现出复杂的花纹：在一团缠结的网络中散布着黑色的斑点——神经细胞体。万幸的是，不知道什么原因，硝酸银只随机地把很少一部分神经细胞（大约只有1%～10%）染上色。如果硝酸银把所有的神经细胞都染上色的话，由于神经元排列得非常密集，那么标本就会变成漆黑一片，与不染色一样难于看清其中的结构了。同样幸运的是，一个神经细胞如果有部分能被这种方法染上色的话，那么整个细胞都能被染上色。高尔基的染色方法使人们第一次看到了整个神经细胞的外形（以前的染色法要不只给细胞体染上色，要不就只给小枝染上色，只给神经纤维染上色的标本，由于看不到细胞体，只看到许多彼此纠缠在一起的纤维，就更给人神经系统是张网的印象了）。由于这些细枝彼此缠结在一起，用光学显微镜根本分不清它们是不是分开的。因此，高尔基的染色法虽然让他有机会首次看到神经细胞的全貌，理应成为神经细胞的发现者，但是他却因为固守旧识，错误地认为神经系统就像心血管系统一样是彼此连通的，细枝彼此融合在一起，构成了一个网络。他把此称为“神经网”。

神经系统究竟是一张网，还是由一个个独立的神经细胞组成的？——神经网学说和神经元学说之争

西班牙解剖学家拉蒙— 卡哈尔（Santiago Ramon y Cajal）（图 1.8）小时候是个“问题少年”，曾因用自制火炮轰塌了邻居院门而被拘禁了几天，又曾是街头顽童的头头，令街坊侧目。他酷爱绘画，不过他作为解剖学教授的父亲对此不以为意，让他去一所宗教学校就读，这是他不喜欢的。转学也没多大效果。后来父亲在无奈之下，曾让他学理发和皮匠等手艺。有一次父亲让他随自己去挖掘尸骨，不料歪打正着，触发了他喜欢绘画的天性，由此迷上了画解剖图谱，从此走上学医之路。开始时，他的工作条件非常艰苦，为了购置一台老式显微镜，他花光了在古巴当军医两年里积攒下的每一分钱。其艺术天赋和想象力给他的科学事业插上了翅膀，他把在显微镜下看到的死细胞活灵活现地画了出来（见后文中的图 2.16）。1887 年，他在马德里第一次看到了用高尔基法染色的脑切片。虽然高尔基发现这一染色法已有 14 年了，但当时还没有多少人知道。拉蒙— 卡哈尔完全被这种方法迷住了，后来他在自传中回忆道：“只要看一眼就够了！”神经细胞“一直到其最细小的分支都染上了棕黑色，在透明的黄色背景中异常清晰，一切都像用墨汁绘成的素描”。回来以后他改进了这种方法，并迫不及待地进行了大量研究。“在我的标本中发现了许多新现象，脑中的想法纷至沓来，发表的狂热充满了我的心灵 ^［4］ 。”正是拉蒙— 卡哈尔提出了“神经元（也就是神经细胞，神经元这个术语是后来才被提出来的）学说”。虽然卡哈尔和高尔基一样在当时也无法亲眼看到不同的神经细胞是彼此分离开来的，但是他搜集了许多间接的证据一致地表明神经元是神经系统的基本结构单元，每个神经细胞都是一个独立的细胞，它们彼此并没有融合在一起。这就是神经元学说。为了让科学界更了解自己的工作，拉蒙— 卡哈尔把自己的多篇论文（西班牙文）翻译成德文，并到国际会议上去宣讲。

高尔基和拉蒙— 卡哈尔因对神经系统结构的研究而分享了 1906 年的诺贝尔生理学或医学奖。拉蒙— 卡哈尔的神经元学说得到了大多数科学家的支持，但高尔基还是固执己见。甚至在 1906 年诺贝尔奖颁奖典礼时，高尔基在获奖演说中还为其观点进行辩护，宣称神经细胞的轴突彼此融合在一起构成网络。他说道：“由于面对一个具体的解剖事实，我不能同意现在流行的说法。这个事实就是存在我称之为弥散神经网络的结构。我认为这个网络非常重要，我毫不犹豫地把这种网络称之为神经器官，这种网络的组成方式本身就向我表明了它的重要性。事实上，中枢神经系统的每个神经元素都对中枢神经系统的结构有所贡献，尽管它们在方式上可以有所不同，在程度上也可以有所不同 ^［5］ 。”

拉蒙— 卡哈尔也在获奖演说中作了针锋相对的回答：“没错，如果仅仅从逻辑的角度看问题，那么，假定所有的神经中枢都是由介于运动神经和感觉神经之间的连续中介网络构成的，这个观点既方便又经济。不幸的是，大自然看来并不理会我们智力上对方便和统一的要求，它常常更喜欢复杂多样……我给你们谈过的有关网状复合体的诱人想法（这种想法在形式上每 5 ～ 6 年就变化一次），使得一些生理学家和动物学家反对神经流可通过接触或者隔开一定间隙进行传播的学说。他们所有的主张都基于一些不完善的方法所得出的结果，远远不如据以构建神经元概念的那些发现……我想要说的只是，尽管我竭力想从用各种染色方法所得到的标本中找到人们所假定的细胞内管道……我还是没有找到哪怕一丁点儿确凿无疑的证据 ^［6］ ……”

为什么像高尔基这样的科学巨匠会在事实面前如此顽固？那是因为当时的技术手段有限。一般来讲，一根头发丝的宽度是 90 000 纳米，细菌的大小是 2 000 纳米，病毒的大小是 20 纳米。现在我们知道神经细胞相邻处的间隙——突触间隙的大小只有 20 纳米，也就是大约一个病毒的大小，而光学显微镜分辨率的极限是 100 纳米，用光学显微镜根本就不可能看到这种突触！当然神经系统是一张网的传统思想非常顽强，即使是大师如高尔基也未能免俗！这一争论直到 20 世纪 50 年代在电子显微镜下清楚地看到了神经元与神经元之间的突触结构时，才最终画上句号。不过，经过几乎 100 年之后，人们发现高尔基的想法也并非一无是处，这就是在某些神经元之间存在电突触，这种突触的间隙极小，大概只有 3 纳米，以致一个神经元中的离子可以通过这种突触直接流入另一个神经元，使这些神经元几乎连成一体，而这正是高尔基所主张的 ^［7］ 。

神经细胞的“标准像”——神经元的多样性和共性

现在来看看典型的神经细胞是一副什么样的长相。与其他的组织细胞不同，神经细胞的细胞体上向外长出了许多细枝（科学上称为“突起”）。这些突起可以分成两大类，一类像树枝一样向四处伸展，并且每个“树枝”上还分出许多细枝，称为“树突”；另一类突起通常只有一根，粗细均匀，中间不分枝，只是到了末端才分成许多细枝，称为“轴突”。许多神经细胞的轴突还分成了许多段，每一段都被一种叫做施万细胞的神经胶质细胞缠绕、包裹，这是一种绝缘层，称为髓鞘（也有一些神经细胞的轴突上没有髓鞘，这只有当轴突很短的时候才会发生）。髓鞘和髓鞘之间的空隙称为郎飞结。郎飞结暴露在导电的细胞外液中，神经脉冲传导时会从一个郎飞结跳跃到下一个郎飞结，这样就大大加快了传导速度。如果大脑里所有神经细胞的轴突上都没有髓鞘的话，要使神经传导的速度维持原样，就只有加粗轴突的直径，这样一来，大脑的体积就要增加 10 倍。有这么大脑袋的胎儿根本不可能从母体中生出来！

在轴突与细胞体连接的地方有一个锥形的结构，称为轴丘，是神经脉冲开始的地方。神经脉冲沿着轴突传导直至轴突末端，在末端上有一些膨起的结构称为“终扣”。这些终扣与下一个神经细胞的树突或细胞体或轴突邻接，这是不同神经细胞相互作用的地方，称为“突触”。

以上所讲的是神经细胞的“标准像”。实际上，神经细胞的形状千差万别，就像世界上没有两片完全相同的树叶，也没有两个神经细胞的形状会完全一样。迄今为止，对神经细胞分类依然是神经科学研究中的一个热点问题，许多大的科学计划如美国脑计划、瑞士政府资助的蓝脑计划（Blue Brain Project）等都把鼠脑以至人脑中的神经细胞的分类和图谱作为主要的研究内容之一，而直到现在也还没有一个完整的人脑中的神经元分类图谱。对揭开脑之谜最抱乐观态度的蓝脑计划负责人马克拉姆（Henry Markram）承认每个神经元都是独一无二的。现在对神经元的分类标准，已经从最初的形态研究深入分子和电生理性质等不同水平，即使大致上做个分类，整个成年哺乳动物神经系统中神经元的类型数目也为 2 500 ～ 5 000，对神经元细胞类型的全面普查仍是一项热点研究。

很少人想到髓鞘有多重要——渐冻症的教训

如果大量神经细胞的髓鞘受到破坏，那么人还会得一种稀奇古怪的病，即多发性硬化症（俗称“渐冻症”）。32 岁的J. C.就是一位这样的患者。

J. C.在打扫自家车道的时候，绊了一下，她觉得自己行动笨拙而有点不好意思，笑着说也许车道真的该修一下了。两周以后，她又跌倒在自家的客厅里。6 个月以后，她的视力也发生了问题，不过又过了6个月后视力又恢复了。第二年，她感到双手有些麻木，左腿也不得力，不得不去看医生。诊断的结果是她患了多发性硬化症。

J. C.表现出了好几种症状，但实际上渐冻症的临床表现要远比这复杂得多。多发性硬化症为什么会有那么多不同的症状呢？这取决于髓鞘遭到破坏的神经细胞在神经系统的哪个部分。神经系统要想功能正常，不光要求神经信号的传导速度要快，而且还要求参与这一功能的所有神经细胞的工作在时间配合上要精确。髓鞘遭到破坏，不仅减慢了神经脉冲的传导速度，而且也可能完全打乱了不同部分神经信号在时间上的配合，于是就损害了这部分神经回路的功能。这可能发生在中枢神经系统，也可能发生在周围神经系统。如果受到影响的轴突在视神经，那么就会产生视觉上的问题；如果受到影响的轴突是周围神经系统的神经，那么身体感觉或者运动就受到影响；如果这发生在大脑白质中的神经束，那么就会产生认知或者性格上的问题。J. C.的症状在渐冻症中还只能算是小菜一碟，有些患者症状严重时不仅行动不便，甚至说话都含糊不清，连吞咽食物都有困难，危及生命。因此，我们不要把渐冻症仅仅当做一种奇闻异事来听。2020 年，全世界有 280 万渐冻症患者，为什么这种患者的髓鞘会受到破坏，虽然有一些猜想，例如可能是误受自身免疫系统的破坏，也可能是一种遗传病的或是收到了病毒的感染，但确切原因还不知道，也没有有效的治疗方法。 maSFsC/l00IVkTtlaU/h94j9ZOW8TT9Zp+3gCtbPbwzjwx2C7OH1cJy/qdGfK06c