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明万历十年（1582），30岁的利玛窦来华。他吸取前人传教失败的教训，针对中国社会现实，采取了系列变通方法。利玛窦认识到，要想在中国传教，就必须走上层路线，争取官僚士大夫的支持。利玛窦来到中国后竭力结交各级官吏，向他们赠送自鸣钟、万花筒等西方珍奇物品，并按中国的方式与士大夫们交往。利玛窦在广东肇庆拜见知府时，按中国习俗行跪拜礼，声称他们是“侍奉天地真主的修士，仰慕中国政治昌明，由西洋航海而来”。利玛窦还认识到，只有尊重祀天、祭祖、尊孔等中国传统习俗，才能打开传教的局面，因此他允许入教的中国人继续供奉祖先牌位。
为真正融入中国社会，利玛窦等传教士取中国姓名，改穿儒服，“习华言，易华服，读儒书，从儒教，以博中国人之信用”；宣教著作也引用儒家典籍，论证天主教的上帝与中国人的“天”同出一源；他们注重古代儒学，鄙薄当代儒学……这些做法不仅使基督教教义“多与孔孟相合”，易于引起中国知识分子的共鸣，也使某些企图借复兴古代儒学来推动改革的知识分子对基督教抱有好感。
明清鼎革后，传教士延续利玛窦等人的做法。一方面，在礼俗上继续做出变通；另一方面，则走宫廷路线，以天文、历法、数学、绘画、医学、机械等知识为明清皇帝服务。此举获得了成功，汤若望、南怀仁等传教士获得清廷的信任，被委以官职。
利玛窦、汤若望、南怀仁等传教士的努力，打开了中西交流的大门，使天主教在华得到了发展。1691年，康熙帝先后颁发谕旨，准许传教士来华传教，并解除了中国人不许信教的禁令。经过一代代传教士的不懈努力，到17世纪末，中国境内受洗天主教教徒已有约30万人。
顺治帝、康熙帝一度优待传教士，这点燃了各国传教士的激情，使他们对东方充满期待，前往中国传教。1644年，杨光先上奏称，天主教教堂已遍布各省。一名传教士则感叹：“基督教的发展在这里日新月异，整个帝国最终皈依的时刻似乎也已来临。”
康熙帝在与传教士的交往中，对天主教也有所了解。康熙二十六年（1687），有官员在奏折中将天主教等同于白莲教，康熙帝特意指示，将“天主教等同于白莲教”字样删去。就在此年，5位传教士来华，为康熙帝讲授几何、哲学、人体解剖学等，并参加了中俄《尼布楚条约》谈判及签约工作，还用奎宁治好了康熙帝的疟疾。此外，康熙帝宽待传教士，也是为了服务军国政务。康熙一朝战事颇多，在平定三藩之乱、准噶尔之战、收复台湾等多场战事中，康熙帝都曾用传教士帮助制造火炮、考订历法、观测气象；在康熙帝深入草原亲征噶尔丹时，还有传教士随行测定经纬度，为行军提供准确路线。
实践证明，传教士们根据中国礼俗做出适度变通，结交权贵，为传播西学知识和宗教创造了有利条件。但罗马教会内部，对在华传教士的做法一直存在争议。1704年，罗马教皇接受了反对派的意见，派遣铎罗为特使，到中国传达教皇命令。其要点有3个：“禁止以天或上帝称天主，禁止在礼拜堂内悬挂带有‘敬天’字样的匾额，禁止基督教徒祭祖祀孔。”
这引起了康熙帝的反感和愤怒，他下旨逮捕了铎罗，把他押送到澳门。1707年4月，康熙帝南巡时，在苏州向西方教士发出告诫：“谕众西洋人，自今以后，若不遵利玛窦的规矩，断不准在中国住，必逐回去。”此后，在华传教士凡遵循利玛窦规矩者可以领票传教，不遵循者则被驱逐。
1715年，教皇重申禁令，要求在远东的传教士必须服从“3个禁止”，并于1720年再度派遣特使赴华传达其命令。在华的传教士不得不服从，由此导致罗马教廷与清廷的关系彻底破裂。1721年，康熙帝最终批示：“以后不必西洋人在中国行教，禁止可也，免得多事。”
康熙帝的禁令，在雍正元年（1723）正式实施。雍正帝还未登基时，就对天主教持警惕态度，即位后更积极推行禁教政策。1724年1月，雍正帝召见耶稣会士，对他们进行了近一刻钟的训话：“你们哄得了朕的父皇，哄不了朕。你们要让所有中国人都皈依基督教，这是你们教会要求的，朕了解这一点，但是在这种情况下，我们的前途又如何呢？作为你们国王的臣民，作为基督教徒，你们只承认你们自己，有一段时间，父皇糊涂了，他只听了你们的话，其他人的话都听不进了。朕当时心里很明白。现在可以无所顾忌了。”
同年，雍正帝颁布禁教令，除少数在钦天监和内廷供职的西方传教士外，其他传教士一律迁往澳门，并关闭在华教堂。各省官吏积极配合，毁教堂、破圣像，驱逐传教士出境，数年之间，遍布各省的教堂全数被废。
雍正帝颁布禁教令之后，仍然有一些传教士进行地下活动。一份传教士报告记载，崇明岛的传教士“往往在深夜，坐在紧闭着的轿子或者船舱里，不让任何人看见，冒险外出。他们来到教友的房子里，聚集附近的教友，在半夜举行各种教会活动”。
雍正帝颁布的禁教令针对的是各省民众，对于京城内的西方传教士和旗人信教问题并没有明文规定。乾隆元年（1736）4月，乾隆帝批准了礼部决议，劝告京城内加入天主教的中国人退教，否则将处以重刑。没承想备受乾隆帝宠幸的意大利画师郎世宁向乾隆帝哭诉，请求放宽教禁。乾隆帝对画艺超群的郎世宁本就恩宠有加，不但没有责备他，反而和颜悦色地加以安慰。乾隆帝解释，此次禁教只针对在京旗人，不针对在京汉人。这样，传教士得以在京师保留了一块传教基地，向汉人传教，而在外省的传教则处于地下状态。
1746年，清廷镇压蔓延多省的白莲教起义，在地下活动的西方传教士也受到牵连。同年7月，在福建省福安市秘密传教的西班牙传教士被人告发，抓送到福州。在随后的搜捕行动中，福安市查出教徒2600余户。
当时曾从某教徒家中搜出一箱骨灰，福建巡抚周学健荒诞地认为那是春药，是传教士用来诱奸良家妇女的。按照以往惯例，对这些被查出的西方传教士，清廷一概将之遣送至澳门了事；但这一次周学健上奏，请求严惩传教士白多禄等人。乾隆帝认为这些西方人是“化外人”“不通国法”，应当法外开恩，从宽处理。周学健坚持认为，传教士对中国危害甚巨，必须严惩。周学健列举了信徒们被擒后的坚定态度，“坚意信从，矢死不回，死生不顾，甘蹈汤火”
，认为如果不严惩传教士，将会有更多视死如归的信徒。乾隆帝被他说动，遂将5名传教士处死，这是第一次处死西方传教士的案件。
1747年，苏州地方上也查出两名西方传教士。江苏官方本准备从轻处理，恰好当时周学健路过苏州，就以自己处理传教士的经验，怂恿江苏官方重办，最后将两名传教士秘密处死。至于周学健本人，1748年被查实受贿，乾隆帝下旨赐其自尽。
清廷入关之后，面对各股势力的威胁，出于功利目的，曾一度许可了天主教在华传播。当局势稳定之后，清廷旋即发现，天主教自成一体系，教皇乃所有信徒之中心，其完善的神学体系更有凌驾于中国名教之上的态势。而天主教偏偏又不肯在中国名教最重视的根本问题上让步，这将动摇华夏中心，对此清廷是无法容忍的。在禁教的同时，也将对外开放的大门关闭，仅在广州留下一丝“缝隙”。
之后传教士进入中国更加困难，但仍有传教士秘密进入内地传教。
1784年，在中国教徒的掩护下，耶稣会传教士分批进入内地。其中第四批意大利传教士准备前往陕西，行至湖北襄阳时被查获。对此，乾隆帝大为震惊，因为这些传教士“面貌异样，不难认识，为何行至襄阳始行查获？”遂下令严查。结果让人惊讶，在全国各省查出西方传教士十几人及护送他们的几百名教徒，甚至还查出在内地潜伏了20多年的传教士。
乾隆帝极为震怒，将教徒骨干发配到新疆为奴，并追究广东各地官员责任，因为他们的失职，西方人得以潜入中国。在京的西方传教士向乾隆帝说情，但无效果。1785年，法国遣使会派罗尼阁来京。罗尼阁精通天文历算，受到乾隆帝赏识，被授钦天监监副职务。罗尼阁乘机为被囚禁的传教士说情，乾隆帝遂下令将关在狱中的18名西方传教士释放，但已有6人在狱中死去。
嘉庆帝、道光帝继续厉行海禁，严惩传教士，将天朝的大门牢牢关闭。
虽然清王朝关闭了通往外部世界的大门，沉溺于天朝大国的美梦之中，西方人却从未停止过进入中国大门的努力。随着近代西方各国的兴起，这种“努力”背后的精神，也从往日单纯的宗教热忱变为随工业革命而产生的对商品市场的无限渴望。支持这种渴望的力量，已不再是往日传教士手中的经书，而是由国家力量所支持的、经工业革命武装起来的坚船利炮。
18世纪末，英国派遣使团访华，想通过和平方式打开与中国通商的大门，但未获成功。1792年，英国派遣马戛尔尼率团访华，名义上是为乾隆贺寿，实际上是想借此打开中国市场。为了吸引中国人的注意力，马戛尔尼使团携带了大批代表工业革命后世界最高科技水平的礼品，如天体运行仪、地球仪、装备了大炮的战舰模型，以及各种先进的火炮、步枪、手枪和最新发明的蒸汽机、棉纺机、织布机等。
1793年，马戛尔尼使团到达中国，并赴热河拜见乾隆帝。马戛尔尼提出了通商的要求，要求清政府允许英国商人到舟山、宁波、天津等地贸易；允许英国商人派人驻北京照管商务；在舟山附近割让一小岛给英商贮货与居住等。清政府拒绝了这些要求，指出这些要求不合“定例”。马戛尔尼来华的主要目的是通商，并没有向乾隆帝提出传教问题。但乾隆帝在接见使团时特别指出：“今尔国使臣之意，欲任夷人传教，尤属不可。”
清政府的闭关政策，对西方各国而言是闭塞了通商的大门；对文化而言是闭塞了交流的大门，对传教士而言是阻碍了他们神圣的传教事业。中国广袤的土地、众多的人口，对传教士而言是一个无限的市场，被关在大门外的传教士们不禁叫嚣：“只有战争才能开放中国给基督！”
1840年，鸦片战争爆发，英国用利炮轰开了天朝的大门。一系列不平等条约的签订，使得清政府严厉的禁教政策开始消融。传教士兴奋地呐喊：“我们沉默到了今天，现在可以到中国城市大街上大喊大叫了。”
战后，根据中英《南京条约》，英国获得在华领事裁判权，虽未涉及传教，但此后传教士进入中国，不能被随意抓捕、处死。
1844年，《中法黄埔条约》规定，法国人可以在通商的五个口岸建造教堂，“倘有中国人触犯毁坏佛兰西（法国）礼拜堂、坟地，地方官照例严拘重惩”。之后，传教士开始光明正大地进入中华帝国，当时他们的活动范围尚被限制在长江以南的五个通商口岸，不得深入中国内地。
也有一些胆大的传教士进入中国内地传教，只是仍属于秘密活动，但被抓住后不会被处死。
第二次鸦片战争之后，在1860年10月25日签署的《中法北京条约》第六款中，本来只是规定，将以往被没收的天主教教产交给法国驻京钦差大臣，由其转交给“各处奉教之人”。但在签署此条约时，法国特使葛罗的翻译德拉马神父从中捣鬼，偷偷在第六款中文文本后添加了“并任法国传教士在各省租买田地，建造自便”。粗心大意的清廷官员竟然没有发现德拉马神父捣鬼，对此条款予以承认。这样，天主教传教士可以自由在内地各省活动。
到了1862年，法国又迫使清廷免除中国天主教徒在迎神、庙会等公共活动中应当承担的费用。此后法国以天主教在华利益保护人自居。凡是在华天主教传教士，不论国籍，只要在华发生纠纷，均可以向法国公使馆提出保护请求。
随着1860年《中法北京条约》的签署，天主教取得了在中国各省传教的权利。而根据利益均享原则，其他各国可以分享此项权利，这样，信奉新教的英、美等国的传教士也可以公开进入中国传教了。传教士入华之后，与中国文化、地方势力、一般民众之间产生了各类冲突，日积月累下，又引发了民间的排外情绪，最终导致1900年的庚子之变。