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在刘邦起兵的同时，秦末农民战争中还有一支强大的力量，这就是原来楚国贵族的后代项羽和叔叔项梁，他们在吴中起兵，兵力很快达到了近万人。同时，其他被秦国灭掉的六国贵族后裔们也纷纷起兵，加入了灭秦的行列。
公元前208年，陈胜手下大将周章率军攻打戏水。燕、赵、齐、魏各国都自立为王。
但秦朝泗川郡监名叫平的率兵包围了丰邑。两天之后，刘邦率众出城与秦军交战，打败了秦军。刘邦命雍齿守卫丰邑，自己率领部队到薛县去。泗川郡守壮在薛县被打败，逃到戚县，刘邦的左司马曹无伤抓获泗川郡守壮并杀了他。刘邦把军队撤到亢父，一直到方与，没有发生战斗。陈王胜派魏国人周市来夺取土地。周市派人告诉雍齿说：丰邑是过去魏国国都迁来的地方，现在魏地已经平定的有几十座城，你如果归降魏国，魏国就封你为侯驻守丰邑。如果不归降，我就要屠戮丰邑。雍齿本来就不愿意归属于刘邦，等到魏国来招降了，立刻就反叛了刘邦，为魏国守卫丰邑。刘邦带兵攻打丰邑，没有攻下，后因生病退兵回到沛县。听说东阳县的宁君、秦嘉立景驹做了代理王，驻守在留县，于是刘邦前去投奔他，想向他借兵去攻打丰邑。这时候秦朝将领章邯正在追击陈胜的军队，章邯的别将司马带兵向北平定楚地，屠戮了相县，到了砀县。东阳宁君、刘邦领兵向西，和章邯的别将司马在萧县西交战，战势不利，就退回来收集兵卒聚集在留县，然后带兵攻打砀县，三天就攻下此城。于是刘邦聚集砀县的兵卒共五六千人攻下下邑，后退兵驻扎在丰邑。听说项梁在薛县，刘邦就带着一百多随从骑兵前去见项梁。项梁又给刘邦增加了5000兵士和五大夫级的将领10人。刘邦回来后，又带兵去攻打丰邑。
刘邦跟从项梁一个多月，项羽已经攻下襄城回来了。项梁把各路将领全部召到薛县，听说陈胜被车夫庄贾所杀，因而立楚国后代怀王的孙子熊心为楚王，建都盱台，项梁号称武信君。驻守几个月后，项梁向北攻打亢父，援救东阿，击败了秦军。另外，项梁派刘邦、项羽攻下咸阳。项梁的军队驻扎在濮阳县东边和秦军交战，打败了秦军。
战败的秦军重振旗鼓，在濮阳城周围引水坚守。楚军久攻不下，撤兵去攻定陶，没有攻下。刘邦和项羽向西夺取土地，到了雍丘城下，和秦军交战，大败秦军，斩杀李由。又返回攻打外黄，没有攻下。
项梁两次打败秦军，露出骄傲的神色。宋义进谏，项梁不听。秦朝给章邯增派了军队，趁着黑夜袭击项梁军队。为了避免打草惊蛇，章邯让士兵口里都衔着一根横木棍，结果在定陶打败了项梁的军队，项梁战死。这时，刘邦和项羽正在攻打陈留，听说项梁已死，就带兵和吕臣一起向东进军。吕臣的军队驻扎在彭城的东面，项羽的军队驻扎在彭城的西面，刘邦的军队驻扎在砀县。章邯打败了项梁的军队之后，就以为楚地的军队不值得担忧，于是渡过黄河，向北进攻赵国，大败赵军。正当这个时候，赵歇立为赵王，秦将王离在巨鹿城包围了赵歇的军队，这就是所谓的河北军。
公元前207年，楚怀王把都城从盱台迁到彭城，把吕臣、项羽的军队合在一起由他亲自率领。他任命刘邦为砀郡太守，封为武安侯，统率砀郡的部队，封项羽为长安侯，号称鲁公；吕臣担任司徒，他的父亲吕青担任令君。
这时，因赵国几次请求援救，怀王就任命宋义为上将军，项羽为次将，范增为末将，向北进兵救赵，然后向西取咸阳。命令刘邦进军关中。楚怀王和诸将相约，谁先进入函谷关平定关中，就让谁在关中做王。
公元前206年8月，刘邦攻入武关，向咸阳逼近。秦相赵高杀死秦二世，派人向刘邦求和，被刘邦拒绝。同年9月，秦王子婴即位，他诛灭赵高，派兵在崤关抵挡刘邦。刘邦率军绕过崤关向秦国进攻，在蓝田之南打败秦军，接着到蓝田又大破秦军。10月，刘邦即进抵咸阳东郊灞上。秦王子婴被迫乘坐素车白马，用带子系着颈，捧着玺印向刘邦投降。秦王朝灭亡。
10月，刘邦攻入咸阳后，以关中王自居，准备好好享受一番。樊哙提醒刘邦安于享乐将重蹈秦的覆辙，他不以为然。张良再一次进谏说：秦王朝的统治残暴无道，所以你才能进入关中。你若想为天下除去残暴，自己首先就必须以朴素为资。现在刚刚入秦，却安于享乐，这并非大丈夫所为，况且，＇忠言逆耳利于行，良药苦口利于病＇。樊哙讲的话虽不合你意，但为了坐稳天下，希望你还是听从他的劝告。于是，刘邦听从了张良、樊哙等人的建议，乃封秦重宝财物府库，还军灞上。刘邦到达灞上之后，便召集当地的名士，和他们约法三章：杀人者死，伤人及盗抵罪。其他秦朝的苛刻法制一律废除，这条规定顺乎民心。