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公元前2世纪到公元16世纪，有一条繁荣了1700多年的经济文化大动脉绵亘在广阔的欧亚大陆上。它东起中国长安，西止原东罗马帝国首都君士坦丁堡（今土耳其伊斯坦布尔城），并由此连接中亚、南亚、西亚和欧洲各国，这就是举世闻名的丝绸之路，一条最伟大最壮观的中西贸易商道，一条最古老最辉煌的人类“文化运河”。汉朝开辟此路与丝绸关系密切，丝绸是我国古代人民的伟大发明，很早以前就被输送到了西方。古代罗马地理学家斯特拉波的著作中讲，约在公元前3世纪时，西方已经把中国丝绸称作“赛里斯”（Seres）。
“赛里斯”是由希腊“赛尔”一词而来，“赛尔”是蚕丝的意思。“赛里斯”即是“丝国”。既然称中国为“赛里斯”，说明中国丝绸在当时已输入了西方，这也就必然出现了通往西方的丝绸之路。远在公元前2世纪，由我们祖先开辟的丝绸之路，绵延伸展数千里，从我国的渭河流域始发，横贯亚洲，进而连结亚、非、欧三大洲，在东南海运开通之前和以后相当长的时间里，一直是中外经济文化交流的交通要道。这条通道不仅加强了我国国内汉民族和边疆少数民族之间的密切交往，把我国西北边疆和内地在政治、经济、文化上有机地联系在一起，而且成为我国和亚、非、欧各国联系的桥梁。这条古代的丝绸之路，是古代中西关系史上光辉的一页。它凝结着中国人民和亚、非、欧三大洲人民的千古友谊，不断增进着各国人民之间的相互了解和日益加深的联系，对人类文明的发展产生过极其深远的影响。随着时间的推移，彪炳于史册的古丝绸之路仍然显示出它的伟大意义，唤起亿万人民美好的回忆和无限向往，是我们祖先的光荣，是中华民族的骄傲。
丝绸之路是行经中亚、伊朗，横贯亚洲大陆的交通路线，这条路是连结古代各族人民的许多商路而成的。这条陆路交通线的开辟，始于张骞，班超出使西域并遣甘英“穷临西海”，则是这条路线的进一步完成和完善。这条路线依路程远近和所经地域的特点可分三段，即东段、中段和西段。东段自长安至木鹿，中途经过帕米尔或阿赖高原的山区。这一路据《汉书》所记有南北两道：南道出玉门、阳关西至莎车，再逾葱岭，则出大月氏、安息。两汉时丝绸之路在中亚境内主要取这条路。北道自车师前王庭随北山西行至疏勒，再逾葱岭，则出康居、大宛至奄葵。汉代的大宛，即今乌兹别克共和国费尔干纳州，这条路和西汉南道相比重要性稍差，但也是丝绸之路中的一条。关于中段和西段的情况，中段行经路线基本上在今伊朗境内，横亘东西，北倚厄尔布斯山脉，南涉卡维尔沙漠，路途直而便捷，别无更适之路。
罗马时代所记中段行经各地，可与我国史籍的记载相互印证。中段的西段是底格里斯河中下游今巴格达东南二十英里的太西丰和塞疏西亚。这条丝路的西段，即以塞疏西亚为起点西北行，有几条不同路线，主要可举出三条：一条是从塞流西亚出发，沿幼发拉底河左岸西北行至阿帕美亚城，转西南行，抵安都城。安都城也就是我国史籍所记大秦国的国都。这条路我国史籍多叫作“中道”。
公元前3至2世纪塞琉古王国时多取此道。公元前2世纪中叶塞琉古王国衰落后，丝绸之路的东段和中段由于汉代中国和安息建立了外交和商业关系，畅通无阻。但西段因幼发拉底和底格里斯两河上游的政治情况却在混乱中，于是在叙利亚沙漠北缘的绿洲上兴起了商队城市帕勒米拉和杜拉·欧罗普。从公元2世纪后期起，行经沙漠的这条路线成为丝绸之路的南道。西段南道直到公元272年帕勒米拉灭于罗马时才衰落。西段还有北道，北道东起太西丰，沿底格里斯河左岸北上，经古亚述都城尼涅微，西北行至阿帕美亚城，转西南至安都城。以上是我国自汉至隋的丝绸之路中段、西段所经的主要路线。一般认为丝绸之路的东段是它特别重要的部分，东段几乎都在我国境内，在穿越戈壁瀚海时有说不尽的艰难险阻，在漫长三千多公里的遥远路程中无处不结下它的累累硕果。丝绸之路由长安出发为起点，经过陇西高原。
它在以汉代丝绸之路的基础上，根据政治的状况兼及以后的发展又分为陇西段和河西段两部分。陇西段从长安起到黄河，河西段就是河西走廊一带。陇西段共有五条通道：第一条是由长安出发到咸阳，沿渭河，过宝鸡，再沿千水过陇县，沿陇山东麓北上，越过六盘山，再从靖远地区渡黄河到达武威。第二条是从长安到陇县，然后西行，从大震关或陇关（今清水县东陇山东麓）越陇山，向西北经略阳（秦安北）、平襄（通渭西）到金城（兰州地区），由兰州过黄河。
第三条是由长安出发，沿渭河西行，经陇关，过天水，临洮，河州（袍罕），经永靖到青海西宁，然后经大斗拔谷（今扁都口）到河西。第四条是从灵武（今宁夏灵武西南）渡黄河，向西南到凉州（今武威），进入河西走廊。第五条是从长安出发，向西北经咸阳、醴泉、永寿（今永寿西北）、分州（今分县）、长武、泾川、平凉，过肖关口，向西到六盘山，经隆德、静宁、会宁到安定（今定西），由安定西北行到达金县（今榆中）、兰州，由兰州过黄河进入河西走廊。这条路还有一条支路，是从长安向北，经黄陵、延安、绥德、榆林，又向西南过靖边、定边、盐池，经灵武过黄河，再经中卫到古浪进入河西走廊。陇西段的五条主要交通路线越过黄河后，就向一个方向靠拢，成为一条主要的通道，即丝绸之路的河西段。河西走廊东起乌鞘岭，西到敦煌，东西长一千公里，南北宽一至二百公里。走廊的北部是北山包括（含黎山、龙首山等），南部是祁连山（又称河西走廊南山），中间形成一条天然的平坦通道。丝绸之路东段的河西段的第一个大站是武威。由武威西行过番和（今永昌县城）、删丹（今山丹县城）到达厮得（位于今张掖西北）。隋代将解得县治向东南迁移，改名为张掖。由张掖西行，可至福禄县（今酒泉市）。从酒泉再往西，过玉门（在今玉门市西北的玉门镇）、渊泉，向西到敦煌（今敦煌西）。敦煌是汉代丝绸之路上的军事重镇，它对巩固西北边疆、保护丝绸之路的畅通具有重要的战略意义。当时的敦煌城在河西走廊诸城中是规模最大、人口众多、物产丰富、交通便利的一个城镇，为政治上、军事上连接中原与西域的枢纽和中西文化交流的一个融汇点。
闻名于世的莫高窟艺术就是敦煌作为历史交汇点的具体体现。由敦煌向西北行就是著名的玉门关。玉门关是汉武帝时设置的关卡，现在敦煌西北的小方盘城（也有人说大方盘城）即其遗址。由敦煌西南行是著名的阳关。阳关故址在今甘肃敦煌西南古董滩附近（今称葫芦斯台）。有的说在古董滩附近的红山口。两汉时玉门关和阳关以外的广阔地区统称为西域，两关都是由敦煌出西域的必经之地。为了控制丝路交通，南北朝时将玉门关东移至今安西双塔堡附近，两汉时期的玉门关从此废弃。与河西道平行的还有一条通西域的道路，是由永靖渡河后，经青海湖北部，沿祁连山南麓和柴达木盆地的北缘，越阿尔金山的噶斯山口（约在今索尔库里）直达若羌。这条路自北魏时期起就成为商人、僧侣和使者来往于中原和西域的重要通道之一。
早在张骞通西域之前，作为丝绸之路必经的新疆地区便和内地发生了密切的关系，彼此间的交通早就出现了。例如新疆是我国著名的产玉地区，自殷商时期新疆的玉石就成为中原统治者用来制作各种高档器物的原料，成为中原人民所喜爱、所珍重的宝物。在战国时期，新疆玉石已经通过一条比较稳定的交通路线经常地运往内地。我国内地先秦时期的漆器、铜镜等物在西域地区也有发现。以漆器来说，在新疆托克逊县境内的战国时期的阿拉沟第十八号墓葬中就出土有漆盘一件，直径十六厘米，木胎，已朽，只余内外漆皮，黑色底，朱红彩，绘弦纹四道，盘底绘流云纹。同时代的阿拉沟第二十三号墓出土木胎残耳环一件，黑色漆底，绘朱红色彩，显云纹图案。在阿拉沟第三号墓葬中还出土有多件漆器。中原地区的早期铜镜在西域也有发现。新疆阿尔秦县克尔木齐第二址二号墓葬中曾出土一件素面铜镜，直径仅六厘米，弓纽无座，据研究它是中原战国时期的产品。在张骞通西域之前，中国的丝绸已经传入西方，这在古希腊人的著作中已有所反映。当然由于当时历史条件的限制，他们并不清楚这种新的丝织品来自中国，但是不管当时西方人关于丝织品来源的说法有多么混乱，中国中原是养蚕、缫丝、织绸最早的地方却是举世公认的事实。上述事实表明，早在张骞通西域以前丝绸之路就在古代东西方各族人民的共同努力下，从东西两个方向，以中亚、西域为枢纽，逐渐沟通并初步形成了。虽然张赛通西域以前丝绸之路已经出现，但是最初出现的丝绸之路却由于种种原因没有得到繁荣和畅通。这条通道常常因一些民族或国家的纠纷和战争而中断，即使它有时相通，也因山川阻隔，道路遥远，没有一个统一的、强而有力的政权的经营和管理，缺乏安全保障等通行特别困难。只是到了张骞通西域后，由于中国汉朝政府在西域地区采取了各种有力措施并和帕米尔以西的地区建立起了友好关系，才使得这条横贯亚洲的通道获得了大规模的发展，出现了空前的繁荣和畅通。张骞通西域为丝绸之路的发展作出了巨大贡献，他在这方面所建立的功绩是不可磨灭的。丝绸之路的繁荣和畅通一直持续到西汉末期。后来随着社会矛盾的不断激化，统一的汉朝封建中央集权受到削弱，特别是王莽篡权，横征暴敛，倒行逆施，把西汉推入无法解脱的危机之中，于是匈奴奴隶主贵族乘机而入，再次袭击西域，丝绸之路又遭到了破坏和阻塞。
东汉政权建立后，立即着手于统一陇右、河西各地。光武初隗嚣和窦融慑于东汉的军事力量，先后都曾表示归属东汉，但实际上并不听从东汉政府的管辖，特别是隗嚣，更是阳奉阴违，企图乘东汉初立、政权尚不稳固之机，以陇右、河西为基础，建立自己的霸业。但是占据河西的窦融并不甘心听从隗嚣的摆布，光武五年（29年），窦融遣使洛阳，表示归属东汉政府。东汉政府当时也派使前往河西，双方使者相遇于途，遂接窦融使者至洛阳。东汉政府立即授窦融为凉州牧，并令河西军从西边牵制隗嚣，汉军东越陇坂，进击隗嚣。在东西夹击之下，陇右各地于隗嚣死后一年，即光武十年（34年）归属东汉。于是河西、陇右各地为东汉政权所统一，自玉门关以东这段丝绸之路再一次畅通。在这个基础上，东汉政府又开始筹划统一西域，以打通整个丝路。东汉疏通西域一段丝路的事业随着当时政治形势和国内统一的发展出现过几次反复，这种情况史称丝路的“三通三绝”。
西域在西汉末即分裂为50余国，并大部分为匈奴所控制。他们纷纷上书东汉，要求内属，“愿请都护”。但光武初即位，国势虚弱，无法顾及西域。至东汉光武二十四年（48年），匈奴分裂为南北两部，南匈奴归属于汉，入居塞内，北匈奴的政治中心仍在漠北，并继续控制着西域诸国，与东汉政府的关系亦时好时坏，丝绸之路仍处于被阻隔的状态。但是，匈奴势力已受到很大削弱，西域各国反抗匈奴控制的势力也逐渐加强，随着东汉对陇右、河西的统一，西域诸国亦开始与东汉政府建立了联系。
在匈奴因分裂而放松对西域诸国统治的情况下，西域诸国之间发生了互相兼并的战争，在公元1世纪50年代初形成了车师国（控制吐鲁番盆地及玛纳斯河以东）、鄯善国（控制塔里木盆地东南克里雅河以东）、于阗国（控制今和田至皮山一带）、莎车国、龟兹国等几个大的中心，其余小国或为其吞并，或受其控制，还有一部分仍在匈奴的直接统治之下。
在西域诸国中尤以位于丝绸之路孔道的莎车国这时最为活跃，并在沟通和恢复丝绸之路中发挥了重要的作用。莎车国在西汉时期就与中原有密切关系。西汉元帝时（公元前4 8前33年），莎车王延以侍子身份，长于长安，受中原文化的影响很深，回莎车执政后，其典章制度多参用汉制。西汉末，匈奴势力再次侵入西域，诸国俯首听命，唯有莎车国在其王延的领导下，依靠自己的力量，抗拒匈奴的侵袭，不肯依附于匈奴。莎车王延临终时还一再嘱咐其子孙要“世奉汉家不可负也”。延死后，其子康继莎车王位。东汉初，在中原混乱、匈奴侵扰、丝路中断的情况下，他团结、联合南疆一些地区抗拒匈奴的侵扰，收容和保护西域都护所属各级官员、士兵及其家属，并向当时割据河西的窦融致书，询问中原地区的情况，希望早日恢复内地与西域的联系和交通。当时割据河西的窦融已在政治上归附于东汉，并被任命为河西五郡大将军，他遂以东汉政府的名义册立康为“汉莎车建功怀德王、西域大都尉”，授命他统辖西域各地。这个任命在西域引起很大反响，当时西域许多地方都希望东汉政府及早重新建立对西域的管辖机构，他们把东汉政府任命康为西域大都尉看作是摆脱匈奴控制的大好时机，都积极支持这一任命，愿意听命于康。西域许多地区遂以莎车为中心统一起来，并初步沟通了西域各地与河西一带的联系。
建武九年（33年），莎车王康死，东汉政府谥号宣成王，其弟贤继莎车王位。贤继位之初，对开通丝绸之路抱着十分积极的态度。他一上台，立即发兵将其势力扩大到葱岭，使葱岭以东，后来也包括葱岭以西的大宛等国皆在其统治之下。建武十七年（41年），贤遣使臣到洛阳，要求东汉政府派设都护。汉光武遂以西域都护印绶于贤，命其统理其事。使者持印回归时光武又听信敦煌太守裴遵的谗言，在敦煌强迫莎车使者交回西域都护印绶，改授汉大将军印绶。使者回禀此事，引起贤的极大不满，他仍以西域都护身份号令西域各国，又自称单于，重敛诸国，遂失诸国的拥戴。建武21年车师前王、鄯善、焉者等10国背着莎车王向东汉政府献珍宝，遣子入侍，希望尽快派遣都护。而汉光武仍以中原初定无力西顾为由，退还侍子，拒派都护。经诸国苦求，始准将诸国侍子留居敦煌，并声言即将派遣都护，以安定西域诸国，并使莎车王贤不敢加害于入贡诸国。
由于大多数西域地方与东汉建立了正常的关系，而且河西、陇右及中原社会经济也得到恢复和发展，所以虽然没有派西域都护，丝绸之路实际上已经开通。由于这时莎车王贤与东汉关系不睦，所以诸国使者、商人出入主要通过天山南麓一道。丝路的初开不仅加强了沿途各国与东汉的政治关系，而且得到巨大的经济利益，这对莎车在西域的霸权是一个很大的打击。莎车王贤起初不敢横加阻拦，但以后看到东汉并未派出都护，知其力不从心，遂令位于丝路咽喉的鄯善王安“绝通汉道”。安不从命，贤遂发兵攻杀鄯善王，又攻杀龟兹王，其他诸国或归匈奴，或归莎车，莎车王贤再一次控制和阻隔了丝路。
汉明帝即位以后，东汉政治形势逐渐稳定，南北匈奴进一步分裂，汉明帝从东汉初几十年的经验中看出，中原政府若不控制西域地区，匈奴就会乘虚而入控制西域，进而利用西域的人力、物力，不断侵扰河西和当时已归附东汉的南匈奴，因此，不控制西域，也就不能保持河西和东汉北部边境的安全。另外开通丝路，加强东汉政府与西域诸地的政治、经济、文化联系，也是摆在东汉政府面前的一件大事。汉明帝遂决心“遵武帝故事，击匈奴，通西域”。公元72年冬，明帝以窦固为奉车都尉，以骑都尉耿忠为副，出屯凉州（今武威），做出兵西域的军事准备。公元73年，汉兵分四路出塞。其中一路由窦固、耿忠等率河西兵和卢水羌胡一万二千余人，从河西进入哈密一带，击败驻守在那里的匈奴呼衍王，又追击至蒲类海（今巴里坤），呼衍王及其属部北逃，汉军遂屯驻伊吾庐（今哈密地区），并设置宜禾都尉，派部队在这里进行屯田，以阻止匈奴南下。次年，东汉政府又命窦固、耿秉等率一万四千兵出玉门，进军车师（今吐鲁番盆地及博格达山北奇台至阜康之地），降服车师前、后王。与军事行动的同时，又派班超先后到鄯善（今若羌东北）、于阗、疏勒等地，帮助西域各地驱逐了匈奴的监护者，东汉政府遂于公元74年又在西域设立都护、戊己校尉等官。东汉第一任西域都护为陈睦，都护府设于龟兹，耿恭为戊校尉，屯车师后王部金蒲城，关宠为己校尉，屯车师前王部柳中城（即今鲁克沁）。西域诸地与中原的政治、经济联系得到了恢复，被阻隔了多年的丝路交通又得以恢复。这就是所谓的“一通”。
汉明帝永平十八年（74年）春，即在丝绸之路复通仅一年的时候，匈奴北单于发兵二万，袭击车师，杀车师后王安得，大兵围车师后庭。耿恭由金蒲城迁至疏勒城（此非疏勒国，乃车师后部金蒲附近之一城）固守，结果被匈奴围困于城中。就在这年的八月，汉明帝去世，焉者、龟兹也在匈奴的怂恿下，乘汉朝皇位更替之机，攻杀都护陈睦，匈奴兵亦围困了驻守于湟中的己校尉关宠，于是西域形势骤变，刚刚恢复的丝绸之路完全中断。东汉政府为维护丝绸之路畅通，于建初元年（75年）派征西将军耿秉驻酒泉行太守事，筹划出兵西域之事。耿秉派秦彭等发张掖、酒泉、敦煌及鄯善兵七千，日夜兼程前往救援，赶走了围攻柳中及交河城的匈奴，又派兵接出了被围于车师后部疏勒城的耿恭，但终因匈奴势盛，都护陷没，已无法固守，丝路亦不易复通，汉兵只好再次退回玉门关，通向西域的丝绸之路第二次断绝。
经这次变故后，西域都护被杀，士卒散没，戊、己校尉及其所率屯田士卒同救援大军同时撤回，汉朝留在西域的势力主要是班超及其所率的36名壮士，固守于疏勒。新上台的汉章帝看到班超远在疏勒，孤立无援，经营丝路又怕负担不起大量的军费，而且朝中大臣又多以“开西域三十六国，百姓频年服役，转输烦费”等为词，要求撤回汉朝派往西域的所有人员。在这种情况下，汉章帝遂下诏召班超回朝。汉章帝的这个命令违背了西域大多数地区人民的愿望和要求，所以，当班超准备返回洛阳时，沿途各地官民都要求东汉政府收回成命，极力挽留班超。疏勒都尉黎奔看到劝阻无效，竟以死劝留，自刎于班超面前。班超行至于阗时，于阗王侯以下都啼泣号哭，要求他们留下，挡住班超的坐骑。西域各地要求与中原加强联系的愿望深深感动了班超，他决计不听东汉政府的命令，毅然返回疏勒，率领少数军队坚守于阗、疏勒等地，班超的这一行动，深得西域许多地区的支持。公元80年（章帝建功五年），班超从西域上书东汉政府说：西域各地和中亚的康居等，“复愿归附，欲共并力破灭龟兹，平通汉道”，请求派兵支持他平定西域，保护丝路的畅通。东汉政府终于答应了他的请求，派徐干等人率兵支援。经过班超等人近十年的艰苦努力，匈奴的势力又被赶出西域。公元91年，东汉政府再次正式恢复西域都护、戊己校尉等官吏的设置，任命班超为西域都护徐干为长史。班超驻守于丝路要冲龟兹它乾城，徐干屯驻于丝路另一要冲疏勒，东西交通的大干线又一次畅通无阻。这就是东汉时期丝路的“二通”。
东汉“二通”丝绸之路，完全是班超的功劳。班超，字仲升，扶风安陵（今陕西咸阳东北）人，是东汉史学家班彪的次子。班彪在东汉初曾先后依附于隗嚣和窦融，归汉后，任过县令、司徒掾、望都长等。后来著有《史记后传》60余篇，为当时名儒。他死后，长子班固仍从事修史工作，后来奉汉明帝的诏令，在班彪所著《史记后传》的基础上编修成了《汉书》。班超的妹妹班昭也是著名的史学家。她的夫家姓曹，所以当时人们又称她为曹大家。班超自幼喜欢博览群书，很有才辨。其父死后，家道中衰，公元62年，他哥哥被召进洛阳做校书郎，他随同母亲也到了洛阳，因为家贫，只好替官府抄写文书以维持生计。他在贫寒中就曾立志要学张骞等人立功于边疆，献身于祖国的边防事业。他也很有胆略，一次，他哥哥班固因在家编修《汉书》，被人告发“私改作国史”，被逮捕入狱，班超立即赶赴洛阳，向皇帝上书申诉，竟得汉明帝召见，班固不仅得以免罪，而且被召到洛阳当了小官吏。以后班超也被任用为兰台令史（一种秘书官）。公元73年，班超随窦固出兵西域，受到窦固的赏识。以后窦固命他和郭恂等出使鄯善。到鄯善后，起初受到鄯善王的热情接待，过了几天，鄯善王突然对他们冷淡起来。班超估计，肯定有匈奴使者到这里来过，一打听果不出所料。他立即招来他的36个随从，告诉他们处境的危险，并指出：“不入虎穴，焉得虎子。”当前之计，唯有出其不意，斩杀匈奴使者，才能使鄯善安定。36个随从在他的激励下决心听从他的指挥。入夜，班超率36人纵火鸣鼓，突入匈奴营帐，斩杀匈奴使者，然后招来鄯善王，晓以利害，使之断绝了与匈奴的联系。这件事深得窦固的赞赏。从鄯善事件中窦固感到西域诸国并不甘心降服匈奴，而是慑于匈奴的兵威，只要晓以利害，西域各国还是能摆脱匈奴的羁绊归服汉朝、开通丝绸之路的。于是，他建议明帝派人出使西域以说服诸国，并建议由班超担负此任。明帝同意了这个计划，任命班超为军司马，命他率军出使西域。班超认为出使不必带兵，率旧部36人足以完成此重任。公元73年，班超率36名壮士，用自己的勇敢和智慧，冲破匈奴的多方阻碍，先后平定了于阗、疏勒等地，为都护、戊己校尉的复设和东汉时期丝绸之路的复通创造了必要的条件。而东汉时丝绸之路的第二次复通，那更是班超舍生忘死、奋斗不息的结果。班超在东汉官员、士兵均已退出西域的情况下，依靠手下36名壮士，团结西域当地官员和首领，渡过了最危急的时刻。章帝建初五年（80年），东汉政府拟派兵支援班超，班超的好友平陵（治所在今咸阳市北）人徐干，自告奋勇，率驰刑及义从千人赴疏勒，正值疏勒都尉潘辰在龟兹挑唆下起兵反叛，班超与徐干会合，平息了疏勒的叛乱。
又建议东汉政府联络乌孙，配合东汉开通丝路，他自己派人出使大月氏，说服康居，与丝路要冲诸国结好。和帝永元二年（90年），大月氏贵霜王朝求嫁汉公主遭拒绝，遂派其副王谢，将兵七万由瓦罕谷地越葱岭进攻疏勒。当时驻守疏勒的汉兵仅六千余人，官兵惊恐，人心浮动。班超分析了当时的形势，认为贵霜大军越葱岭远征，离后方过远，军粮不继，只要持久坚守，敌军后勤供应必然中断，然后全力出击，必获全胜。于是班超采取坚壁清野的办法，“收谷坚守”，又事先伏兵于通龟兹的要路。贵霜攻疏勒不下，派人到龟兹求援，使者为班超伏兵所获，贵霜七万大军断绝了粮草，反被困于疏勒城郊，只得向班超遣使请罪。班超从开通丝绸之路的大局着眼，向贵霜七万大军提供粮草，允许其完全撤退，和平解决了这场看来不可避免的大战。班超的这一举动表明了东汉政府谋求开通丝路、结好诸国的诚意，震动了西域各地，长期不愿归附于汉的龟兹、姑墨（今阿克苏）、温宿（今乌什）诸国都表示归附东汉，丝绸之路的南北两道全部复通。班超40岁时出使西域，在西域29年，“逾葱岭，迄县度（在葱岭西南部）”，特别是自西域都护陈睦被杀害之后，他不顾东汉政府要他撤出西域的错误决定，依靠当地人民，“以一身转侧绝域，晓譬诸国”，西域诸地“莫不宾从”。公元93年（和帝永元五年），班超还曾派遣他的一位属官甘英出使大秦（即罗马帝国）、条支（约在今伊拉克境内），到达地中海东岸。甘英本想渡海西行，但因听当地人说：海域辽阔，顺风航行三个月可达彼岸，有时需两年，而且风险浪大，前途莫测，于是甘英未渡海而返。他记载了沿途所经地方的风土人情，但可惜这些著作均未能保存下来。班超的后半生，为进一步开通和巩固丝绸之路，为加强中原与西域、中国和外国之间的联系，建立了不可磨灭的功勋。公元100年，在他近70岁时向汉和帝上书说：“臣幸得奉节带金银（指印绶）护西域，如自以寿终屯部，诚无所恨。”但是，他考虑到让位于贤者可安抚于未来，提出了“臣不敢望到酒泉郡，但愿生入玉门关”的请求。公元102年，汉和帝调他回洛阳，任命他为射声校尉。当时他已是70岁的老人，当年逝世于洛阳。
班超离西域后，继任西域都护的任尚，“性严急”，所行诸事多为西域诸国不满，于是沿丝路各地时有叛乱。公元107年（安帝永初元年）段禧任西域都护时即班超返回洛阳后的第五年，东汉政府内一部分老朽懦弱的大臣认为：“西域阻远，数有背叛，吏士屯田，其费无已。”汉安帝竞听信这些言论，下令撤销了西域都护，匈奴遂乘机南下，占据西域。安帝在撤回西域都护时，命骑都尉王弘征发金城，陇西、汉阳的数千羌人骑兵往西域迎护都护。羌人骑兵行至酒泉，由于王弘虐待羌兵，引起羌兵大量逃亡，王弘又在河西大量强征羌人当兵，于是引起河西、湟水流域羌族的反抗，接着河西、陇右各地羌人纷起响应，从西域到河西、陇右均非东汉政府所有，丝绸之路再次中断。
这次羌族起义延续达10年之久。到安帝元初四年（117年），在东汉官兵的残酷镇压下，羌族起义逐渐平息，河西、陇右各地始完全为东汉政府所控制。于是打通西域，使丝绸之路复通的任务又提到了东汉政府的面前。自东汉政府撤销西域都护后，匈奴经常利用西域人力物力对东汉进行骚扰。
公元119年（安帝元初六年），敦煌太守曹宗为了抵御匈奴的侵袭，奏请东汉政府批准，派长史敦煌人索班率千人屯于伊吾。东汉部队在西域地区的再度出现，立即受到西域许多地区人民的欢迎。车师前王和鄯善王等相继听命于索班，丝路又有了复通的希望。但是，匈奴为了隔绝中原和西域的联系，竟发大兵攻击车师前王，袭杀了索班，鄯善王处境危急，求救于敦煌太守曹宗。曹宗向东汉政府建议，派兵出击匈奴，重新恢复中原与西域的联系。但东汉政府中一部分大臣极力反对，竟有人主张“闭玉门关，绝西域”。当时执政的邓太后闻听班勇和他父亲班超一样，有志于开发边疆，遂召班勇到宫中讨论边疆问题。班勇针对一些公卿主张放弃西域的谬论，向邓太后进谏：西域与河西唇齿相依，控制西域，才能有河西的安全。而且西域各地对匈奴的统治早就不满，“思乐事汉，其路无从”。他主张东汉政府应以敦煌为基地，设置护西域副校尉，负责与西域各地恢复联系的事。当时参加讨论的王公大臣对班勇的主张逐条提出了许多诘难，班勇当场——予以回答和驳斥班勇的主张虽然深得邓太后的赞赏，但是太后并未任用班勇经营西域，对其建议也并未全部采纳，仅仅同意在敦煌设置西域副校尉，以经营丝绸之路。但是，由于任事者无远图之谋，北匈奴对车师后部软硬兼施，使其不敢完全归附汉朝，再加上当时西域疏勒在贵霜王支持下势力强大，经常与龟兹、于阗发生战争，因此虽有鄯善国王、车师前王等国仍然坚持归附于汉朝，但丝绸之路基本上还是处于半闭塞的状态。
自身勇上西域策后经过了三年，到安帝延光二年（123年），当时的敦煌太守张珰又上书朝廷，备陈利害，恳切要求东汉政府通西域，开丝路。在一部分大臣支持下，安帝遂决定在敦煌置西域校尉，起用班勇为西域长史，屯驻于柳中，具体经营通西域、开通丝路的事业。班勇任西域长史只有五六年的时间，但在西域的活动为东汉后期丝绸之路的长期开通奠定了基础。班勇到西域后所采取的一个基本策略就是联合西域各地，对西域各国尽量施用笼络的办法，集中力量以武力抗击匈奴。他以柳中为根据地，进行屯田，站稳脚跟后亲自到楼兰，给鄯善王以“王绶”（或作“三绶”），又用和平方法说服曾长期与东汉对立的龟兹王归附，使丝绸之路南北两道畅通。又帮助车师前王庭赶走境内的匈奴伊鑫王，乘胜西进，击败盘踞于车师后部的匈奴呼衍王，使山北六国都归附于汉，从此使西域的新北道，即由伊吾或吐鲁番，沿天山北麓西行，经乌孙过伊犁河的这条丝绸之路也得到开通。这就为以后西域地区丝绸之路三道并行的格局奠定了基础。顺帝永建二年（127年），当时西域各国都听命于长史，惟焉耆王元孟（原为班超所立之王）对长史不够顺从。于是敦煌太守、兼西域都尉张郎率河西兵三千班勇发诸国兵四万，分两道攻打焉者。在汉兵两路夹击下，元孟乞降，丝路障碍扫除。但是在这次战役中，由于班勇未能按期进兵焉者，被东汉政府撤职查办，后卒于家中。
班勇被免官查办离开了西域，但他所经营的丝绸之路并未因此受阻。特别是从139年到169年间，河西、陇右羌族反抗东汉政府的起义和斗争此起彼伏，不断发生，但东汉在西域却始终维持着有效的统治，丝绸之路也未断绝。
从西汉末到东汉末这二百多年的时间内，整个丝绸之路把当时世界上的四个文明大国中国、贵霜、安息和罗马帝国联结起来，而这四个文明大国繁荣的经济、高度发展的文化和强大的军事力量，既为丝绸之路提供了其必然要畅通、要发展、要存在的内在需要，也为丝绸之路必须畅通、必须存在、必须发展提供了强有力的支持和保障。这四个国家以其经济和文化发展的最高水平互相吸引着，特别是中国精致的丝绸、精巧的工艺品和其他制品，对其他三国有着必欲得之的吸引力，而其他三国的珍宝奇物对东汉也具有不可抗拒的吸引力。这种吸引力在无形中成为这时期以及以后丝绸之路虽经历多次阻隔而最终复通的重要力量。
北魏时期丝绸之路又有了新的发展。作为北魏政权首都的洛阳，成为当时西域和外国商人荟萃之地。在北齐、北周时期，西域和其他一些国家的商人资本雄厚，而且与北齐、北周王室有密切联系。例如公元574年齐世祖给胡后用宝珠制造了一套裙裤，“所费不可胜计”，结果为火所焚。之后，又想另外制作一件，就派胡商带三万匹绵彩到北周为她买珠子。可见当时胡商在北齐、北周均可自由来往，而且有很高的政治地位。在这个时期，中国丝绸运入罗马帝国逐渐多了起来。据当时希腊人马赛里奴婢的记载称，过去他们那里只有贵妇人才能穿得起一件绸缎衣服，而现在则国内各种人都能穿得起了。直到这个时候，中国丝绸还主要经由波斯人和中亚各国商人输入东罗马和欧洲各地。特别是波斯，乃是这时期中国丝绸进入欧洲的一个主要转运站。
从公元6世纪开始就是新旧王朝、新旧制度交替时期，是东西方民族大迁徙时期，也是东西方文化大交流相互融汇时期，同时也是丝绸之路大繁荣大发展时期。中央政府加强了对丝绸之路贸易的直接经营、管理，而且随着中国政治上的大统一，通过丝绸之路进行的经济、文化交流范围更加扩大。唐朝初期，西域地区虽大都在西突厥控制之下，但西域各国的国王都曾派人或亲自到长安表示归附，因此唐初很快就恢复了丝路交通。唐朝政府为了保证丝路的畅通，便于旅行而加强了对西域的管理，在从长安经河西到西域各地的交通大道上设立了驿站、驿馆，供给过路商人、官员的食宿和牲畜的草料，这大大便利了商人和官吏在丝路上的来往。唐代也实行“过所”制度。“过所”上要详细登记“过所”者的姓名、年龄、所带之物等。主要关卡还要在“过所”上签字、查验，无“过所”者不得通行。唐代后期吐蕃占据了河西至西域丝绸之路的要道，东西方之间的交通又被阻塞，当时被拘留在长安的西方使者和商人很多，他们仍由唐朝政府按“胡客”对待，当时仅由唐朝政府供给生活的就达四千人之多。这些人在长安娶妻生子，买田宅，大放高利贷，使已经衰败的唐朝政府不胜其扰，最后只好停止了供应。同时设法使他们经过回纥地区（即经过内蒙、居延海、哈密）返西域诸国。不愿回自己家乡的，一律编入唐神策两军，因而唐的禁军为之“益壮”。
唐朝灭亡后中国又进入了一个分裂割据的历史时期。其中北宋虽然统一了中原地区，但就中国境内的陆路丝绸之路来说，在近四百年的时期内为不同的政治势力所把持。唐代以来出现的丝路畅通的局面，从唐末起又受到了破坏，整个丝路贸易又回到了像传递接力棒似的通过许多中转站进行间接贸易的时代。一直持续到蒙元时期，丝路贸易又出现了一个新的局面。
文明发达国家的商业往往是以自己较先进的生产力为后盾的。代表它的文明商品进入流通领域前，必以其独特的使用价值而满誉四方，并且以这些商品为基本的贸易内容形成固定的项目和传统渠道，结果便促成了商路的形成。商路的形成是十分复杂的，它必须受地理环境、自然资源、商品资源、民族消费习俗和审美观念差异及社会文明进化程度等因素影响，才会在贸易中形成传统贸易之路。我国是世界上著名的文明古国，在漫长的历史发展过程中曾一度领导着世界文明的潮流，而这种作用恰恰也是通过输出古老文明的几条贸易之路而发挥的。两千多年来，历史的风风雨雨，丝路各国有着不同的政治因素纷扰，但这条伟大的国际商道形成了自己的特点并不停地搏动着。一是自汉唐以来东方形成生产力高度发达的汉唐各朝封建帝国，而西方亦有高度文明的罗马帝国，两大帝国间还有重商主义的安息（波斯）、大食（阿拉伯）和文明古国印度。从中国经过两河流域，阿拉伯半岛和伊朗高原到地中海地区，一条高度发达的贸易经济带奇迹般地把欧亚大陆连接起来，从而形成了稳定的贸易关系。其实这条商路的形成也是东西方文明达到相对平衡后的必然产物。传统商路的本质是经济链，这条商路把丝绸之路各国人民的友谊及经济发展的脉搏紧紧地连在了一起。史载唐高宗永徽二年（651年）到唐德宗贞元十四年（798年）100多年间，阿拉伯大食帝国遣华的使臣商队即达37批。迢迢千里的罗马帝国在唐朝前期遣使入贡达7次之多。二是贸易各方按照互通有无的供求关系，形成了传统性贸易商品，基本上满足了各方需求。通过丝绸之路输入中国的有香料、药材、畜产品、玻璃、珠宝、象牙、良马、毛皮及毛织品、各种珍兽珍禽和各种种植作物如棉花、苜蓿等。输入西方的有丝绸、茶叶、瓷器、漆器、金银器皿工艺品和铁器、造纸和印刷术，当然大宗的贸易物仍是丝绸，传统的贸易商品结构反过来又稳定着这条商路的存在与发展。
丝绸之路被我国学者喻之为“文化运河”是极其恰当的。在这条中西陆路交通的长廊上留下了我国人民开创物质文明和精神文明的历史足迹，蕴藏着数不尽的文化瑰宝和人类智慧的奇观。它是古代社会历史的一面镜子，为研究我国中古时期的政治、经济、社会、宗教、文学、艺术等领域的历史和中西关系史提供了极为丰富的珍贵资料，在多学科的历史研究中占有特殊的重要位置和不容忽视的价值。特别是两汉时期佛教传入中国的同时，西方艺术和犍驮罗佛教艺术也随之输入内地，还有音乐舞蹈和杂技等，使中国原有文化吸收了不少外来成分，至于佛像的雕塑，石窟的开凿，佛寺佛塔的建筑，更是在我国传统建筑雕刻艺术基础上，吸收了西域外来的成分，形成了自己的特点。在中原封建文化的基础上，吸收了印度佛教艺术的内容，传入内地；又不断接受了中原佛教艺术的新成果，反过来传播至域外。在长期的相互影响下逐渐把佛、道、儒三家思想熔于一炉，形成了在思想内容上、艺术风格上自成体系的中国式的石窟艺术。石窟艺术中的重要部分壁画，由于其内容和现实生活有着密切的联系，通过艺术反射的折光，在一定程度上直接或间接地反映了中世纪各阶级、各民族之间的关系，中西交往的状况以及我国社会发展中的工农业经济、各种战争、宗教传播、人民生活、社会风貌、文化艺术的发展等各个方面的生动资料，因而成为形象的历史画卷。
伴随着丝绸之路上经济贸易的繁荣，东西方之间的文化交流也日益频繁。中华民族的优秀文化成果天文学、医药学、文学和音乐、绘画艺术源源不断地传入西方，为各国融会吸收，丰富了各国人民的精神文化生活。波斯、东罗马帝国的杂技百戏，印度、波斯、阿拉伯的音乐、舞蹈和宗教艺术源源传入我国，对我国人民的精神文化生活也产生深远而重大影响。
敦煌在中西交通史上、中西文化交流史上占有十分重要的地位。许多学者对汉唐时期的敦煌，比之为今日的上海，盖因其地为古代中西交通之总枢纽。自汉及宋，不论在政治上、军事上，敦煌均为西北之屏障，亦为内地王朝经营西域之根据地。汉置河西四郡，其在政治、军事上作用甚大，而敦煌郡在四郡之中更有其特殊地位。因为在国际贸易和文化交流方面，基地更为汇通之锁钥。特别是佛教自西域东传，则以敦煌为荟萃及中转之地，由此可知敦煌地位之重要。敦煌这个名字是汉武帝立郡时命名的。东汉应邵注释这两个字的意义时说：“敦，大也，煌，盛也。”有人据此把西汉时的敦煌说成是一个很繁华的城市。唐代李吉甫的《元和郡县图志》对这两字也有过解释，他说：“敦，大也，以其开广西域，故以盛名。”指的是以这个地方为据点对开发广大的西域地区有很重要的作用，故名之曰敦煌。
敦煌地区至晚在上古时期就已有了人类活动。考古工作者在河西走廊发现了几十处新石器遗址，敦煌正位于这些古文化遗址的分布区内，我们现今所知道的敦煌地区最早居民是约公元前1600多年以前的，相当于中原夏代的玉门市火烧沟类型文化的主人。
考古发掘表明火烧沟人和中原华夏族同时或稍后即已进入了早期的奴隶社会，他们的社会生活以牧羊业为主，兼营农业、手工业，与外界也已有了一定的交换关系。继火烧沟人而后的是玉门市骗马类型文化的主人。1957年甘肃的考古工作者曾在骗马城发掘出一个新石器时代遗址，出土了一批夹沙的红褐色或灰色平底陶器，说明当时的生产力已相当进步。战国至秦汉时期，敦煌是一个多民族聚居区，各民族间相互角逐，敦煌与丝绸之路频繁，先后在这里居住的有过着游牧生活的塞种胡人、乌孙人、月氏人和匈奴人等。初时最为强大的是月氏人，早在战国时代他们就已是河西走廊的主体民族，到秦朝时更有可执弓攻战之士10余万，已成为我国北方最强大的民族之一。在河西月氏先合并了瓜州之戎，后又将世居敦煌的塞种胡人赶到了帕米尔一带。大约在秦朝末年，月氏更对原来或为敦煌地区主人的乌孙人发起了进攻，乌孙王难兜靡战死，部众亡走匈奴，难兜靡的幼子昆莫也被带到了匈奴，被冒顿单于收养，月氏遂占领了包括敦煌在内的整个疏勒河流域。
但是，月氏控制这一地区的时间并不长，很快就被中国北方的另一个强大民族匈奴击败而大举西迁。匈奴是一个强悍的古老民族，长期过着游牧生活，善骑射。当月氏强盛时，匈奴头领曼单于曾将太子冒顿送交月氏为人质。秦汉之际，冒顿逃归，杀父自立，逐渐统一了匈奴各部并发兵征服了月氏。至中原西汉文帝时，其子老上单于更杀掉了月氏王，迫使月氏部众远遁西去，留在河西走廊一带的少数月氏遗民只得寄身于南山的羌族，被称为小月氏。以后逐渐融合于当地其他民族之中。当冒顿征战月氏时，他收留的乌孙王难兜靡的儿子昆莫也已长大，并为匈奴屡建战功深受冒顿喜爱，于是冒顿便将大批乌孙部众交还昆莫，让他们继续生活在敦煌地区，直至公元前174年冒顿死后，昆莫才率领乌孙部众远徙至伊犁河流域，摆脱了匈奴的控制，河西之地终为匈奴所占有，成为匈奴右贤王部下的休屠王、浑邪王的辖地。那时休屠王在东，辖今武威地区，浑邪王在西，辖今张掖地区，敦煌即处于他们的统治范围之内。张骞二次出使西域打败匈奴，占领河西地区以后为施行有效统治，西汉先是于元狩二年设置武威、酒泉二郡，在敦煌地区设立“酒泉玉门都尉”，隶属于邻近的酒泉郡。随着中西交通的发展，敦煌地理位置的重要性日益突出，故数年后又分武威、酒泉，更设张掖郡和敦煌郡，与先设的二郡合称“河西四郡”（也有研究者认为四郡的设立次第是酒泉、张掖、敦煌、武威）。
关于敦煌郡的确切设置年代历来异说纷呈。最早的为元鼎六年（公元前111年），最晚的为后元元年（公元前88年）。出现众多歧说的原因在于《史记》与《汉书》的记载各不相同，即便是《史记》中的《匈奴列传》与《大宛列传》司马光《资治通鉴汉纪》与《汉书》的载录又不完全一致。学者们每每援引的是《汉书·武帝纪》：“（元鼎六年）秋……，乃分武威、酒泉地置张掖、敦煌郡，徙民在实之。”和《汉书·地理志》：“酒泉郡，武帝太初元年开。”“敦煌郡，武帝后元年分酒泉置。”现在流行诸说所主张的敦煌建郡年代皆在上限元鼎六年和下限后元元年范围之内，尤以元鼎六年说更易为人接受。敦煌郡的建立是敦煌史上的大事，是敦煌正式划归汉帝国版图的开始，是确立敦煌在中华文明史上重要地位的关键一步，而敦煌有确切纪年的历史也始于敦煌郡的建立。西汉时敦煌郡管辖的范围东及渊泉（今安西县双塔堡一带）西到阳关（今敦煌市南湖乡），北至伊吾（今新疆哈密），南接西羌（今青海柴达木），实际是指疏勒河以西，阳关、玉门关以东，包括今敦煌市、玉门市西部，安西县和阿克塞哈萨克族自治县、肃北蒙古族自治县的部分地区，以及新疆哈密市、焉者回族自治县、库尔勒市、若羌县的一部分，总面积约20万平方公里。根据《汉书·地理志》的记载，西汉时期的敦煌郡统辖6县，即敦煌、冥安、效谷、渊泉、广至、龙勒县。
其具体情况大致是：敦煌县，为郡治所在，其郡治位于今敦煌城西南约一公里处，濒临党河西岸（现在的敦煌城在党河东面，是清代雍正三年，即1725年所建，非汉代之敦煌郡治）。该县主要分布在党河东西两岸的绿洲上。冥安县，得名于冥水，冥水即今疏勒河。汉冥安县主要分布于冥水支流的下游绿洲。其四境为：东至冥水，南至大雪山，北至乱山子，西接广至县境。效谷县，其县治的确切位置目前尚有争议。其中一种说法认为，今敦煌市郭家堡乡墩湾村北的墩墩湾故城即是汉效谷县城。该县因元封六年（公元前105年）济南人崔不意在此教民力耕，“勤效得谷”而得名。渊泉县，因基地多泉水而得名。县治约在今安西县的东四道沟一带。汉渊泉县主要分布于冥泽以西诸泉之间的绿洲上。广至县，位于今安西县南踏实乡西北的破城子就是汉广至县城。县区主要分布于榆林河（又名踏实河）下游绿洲。四境为：东接冥安县，西毗效谷县，北至汉塞墙，南抵大雪山。龙勒县，因县南有龙勒山而得名。县治在今敦煌市南湖乡一带。该县主要分布于今南湖绿洲，包括今敦煌市西部、阿克塞哈萨克族自治县北部，阳关、玉门关均在龙勒县境内。西汉武帝时敦煌郡下属6县的位置大致如上。到王莽统治时期辖地仍未变而曾将郡名改为敦德，敦煌县亦改名敦德亭（吴只骧、余尧等学者据汉简考证出王莽曾在始建国元年改敦煌为文德，随后再改文德为敦德），又将广至县改名广桓县。按照汉制规定，县下还有乡、亭、里的设置，百家为1里，10里为1亭，10亭为1乡。但敦煌地区地旷人稀，敦煌县人多时2000多户，少时则只有1000余户，所以1县至多只能置二三亭，尚不足设1乡，因而在出土的大批汉简中始终未发现有敦煌设乡的记载，只见到一些里名，如敦煌县的疆利里、大会里、南关里、寿陵里，龙勒县的万年里、效谷县的宜禾里、广至县的安庆里等。
东汉在西域统治的失利，反使敦煌政治、军事上的重要性更加突出了。从汉安帝（106～125年在位）时起，东汉对西域实施的许多重要军事行动都是在敦煌太守的主持参与下进行的，同时从军出征或送亲人上前线也成了敦煌普通百姓生活中的常事。当时的敦煌太守似乎已逐渐代行起护西域副校尉西抚诸国，维护丝路南北道的职责，这种状况一直持续了几十年，直到东汉晚期西域似乎还处在敦煌郡的羁制之下。桓、灵二帝时节度西域的大权收归凉州，仍多要通过敦煌来行使，敦煌和西域始终保持着特殊关系。可以说自公元2世纪初护西域副校尉常驻敦煌以后，敦煌已成了统辖西域的军政中心，其地位得到了东汉朝廷和西域诸国的认可，西域许多小国的质子都曾留住敦煌。
魏晋南北朝是敦煌历史上最复杂多变的时期，政权更替频繁，先后经历了曹魏、西晋、前凉张氏、前秦苻氏、后凉吕氏、西凉李氏、北凉沮渠氏、北魏、西魏、北周等10个政权的统辖，其中西凉李嵩还曾定都于此，使敦煌在历史上第一次成为国都。这一时期敦煌的辖境也多次变化，历史上以“敦煌”命名的州郡、军镇等行政区划中，首推北魏时期敦煌军镇所辖的范围最大。这一时期敦煌的经济与文化得到了长足发展，令敦煌闻名遐迩的莫高窟就开创于前凉统治下的公元366年。这一年乃是敦煌石窟艺术的起点。
莫高窟的开创者是沙门乐停，他是一位禅僧，常游历四方。他创建莫高窟时似乎有点偶然，据说有一次他杖锡穿行在三危山、鸣沙山之间，猛抬头望见鸣沙山顶的万道霞光中有无数金佛涌现，圣妙无比。乐停大受感动，认定鸣沙山是佛门圣地，自己与佛法有缘，幻见的金佛就是真正的神佛，神佛在启示自己在此弘法。乐停于是发愿，在鸣沙山东麓开凿了第一个石窟，从此揭开了敦煌石窟艺术史的第一页。何谓“莫高”，令人难解。有两种说法：有人认为“莫”是“漠”的简写，即指沙漠的高处；也有人认为它与佛教的专有名词“妙高”有关，因为唐代敦煌的“妙”“莫”同音，故把妙作莫读之。妙高山指佛经中的须弥山，奇妙无比，是佛菩萨所住世界的中心。
杨坚建隋以后，鉴于前期州县林立，管理混乱的状况，于开皇初年对全国的行政区划进行了一次大改革，罢天下诸郡，将以往州郡县三级制改为州县两级制。这样敦煌郡便于开皇二年（582年）一度改郡为县，仍隶属于瓜州，并为瓜州治所。但到隋炀帝大业三年时，隋王朝又将天下各州改称为郡，敦煌郡也随之复立，下辖敦煌、常乐、玉门3县，管辖着今敦煌市、安西县、玉门市和玉门市共4个县市之地，范围之大仅次于北魏前期的敦煌镇。郡内人口也相应增多，据隋志载录有7779户，比北朝时期增加了许多。随着丝绸之路的畅通和经济文化的进步，隋代的敦煌佛教也得到了长足发展。隋朝的两代君主都异常崇信佛教。杨坚曾在尼姑庵中生活多年，登上帝位后便尊佛教为国教；隋炀帝杨广也是有名的佞佛帝王，是“优游于大乘”的“总持菩萨”，他们父子二人的弘法活动对敦煌佛教影响很大。如仁寿元年（601年）隋文帝诏令天下各州建舍利塔，边陲地区也不例外，敦煌便在中央派来的中使的督令下建立了讲堂，并在宗教寺（莫高窟）修建了舍利塔，安放从首都送来的释迦舍利（相传为释迦牟尼遗体火化后结成的晶珠状物）。敦煌壁画对隋帝的崇佛盛况也有所反映。隋时僧人地位很高，能够参与国家的许多重大活动，隋文帝曾亲自率领王公大臣皈依县延法师受八戒，莫高窟唐代第323窟南壁绘有隋文帝恭迎县延法师入宫讲经祈雨的壁画，说明隋文帝敬僧的故事在唐代的敦煌十分流行。在帝王的倡导下，隋代全国都掀起了崇佛浪潮，在敦煌这块久已著名的佛教圣地上的开窟造像活动自然也空前兴盛。短短30多年中，仅在莫高窟一处就修造了七八十个洞窟，是年平均修窟数量最多的朝代。
武德元年（618年），李渊灭隋，建立唐朝，但亡隋旧将李轨仍称霸河西，自封凉王。619年，唐遣吐谷浑可汗伙允出击李轨。同年五月，李轨败绩被灭，河西平复。唐即设肃、瓜、沙三州，河西全部归唐所有，直到武德五年（622年）瓜沙分离为西沙州，称凉、甘、瓜、肃、沙为“河西五州”。此时，以薛举、李贵为首的反唐势力分别盘踞在兰州以东和河西走廊。敦煌张护、李同、窦伏也相继作乱，举旗反唐，地方势力雄强一时。贞观年间，东西交通在各族割据势力的影响下已远不及隋代兴盛。
敦煌在初唐时，经济十分萧条，经过隋末的战乱，到处残破不堪，人烟稀少，土地荒芜，努藏也异常空虚。面对这种状况，唐朝立即在这里推行了均田制和租庸调法，并采取一系列具体措施，使敦煌的社会经济逐渐恢复，到贞观中后期便走出了隋末遗留的衰败困境，并进而向前稳步发展。
唐前期丝路的畅通无阻和当地农牧业的发展都促进了敦煌商品经济的繁荣。来敦煌贸易的商贾中既有从内地来的汉族客商，也有从中亚西域赶来的胡商，敦煌以西110里处的兴湖泊就是因专门接待胡商而得名，敦煌城东沙州13乡之一的从化乡也是由于杰特商人陆续定居而形成的。除这些民间商业活动外，当时中亚的许多国家与唐朝都有所谓“通贡”“通使”的官方商贸关系，他们进行贸易的中转站同样是敦煌。行商坐贾们在敦煌的集市上从事着中原的丝绸和瓷器，西域的珍宝和当地的粮食等各种交易，一时间兴盛异常，呈现出了太平盛世的景象，达到了封建社会发展的顶峰。
敦煌藏经洞中出土的大量唐前期抄写的儒家典籍和启蒙读物都证实了儒学在当时的敦煌享有正统地位。作为汉族传统文化一部分的道教，在唐前期的敦煌也十分盛行。唐朝统治者奉老子李聃为先祖，在全国范围内大力提倡道教。受此影响，开元、天宝年间敦煌地区也开设了道学，并建立了神泉观等许多著名的道观。观中教授弟子，传写经书，招引了大量信徒。除了本民族的宗教信仰之外，随着众多胡商的到来和定居，外来宗教也在敦煌逐渐发展了起来。如敦煌城东杰特人聚居的从化乡中就建立起了中亚地区信奉的袄（音xian）教（拜火教）神祠；景教也已传至敦煌，敦煌城中建有景教寺院，名为大秦寺，藏经洞中也出土了景教经典；而开元年间抄写的摩尼教经文中透露出了其他西亚和中亚宗教在敦煌流传的信息。在诸多宗教中影响最大的当首推佛教。唐前期历代帝王都注意借用佛教维持统治，女皇武则天更是将佛教用作她坐龙床颁正朔的有力工具，授意僧人编撰《大云经疏》，敕令天下普建大云寺。在这种崇佛浪潮的推动下，敦煌地区的佛教更加如日中天，盛极一时。佛教信徒已遍布社会的各个阶层，出家为僧的当地居民也很多，各大寺和家族小佛堂—兰若中都是朝夕香烟缭绕，朝拜不绝。
此时佛寺的兴建活动十分活跃，仅莫高窟现存题记中就存有龙兴寺、大云寺、普光寺、金光明寺、灵图寺、开元寺等许多寺名。这些寺院中保存着从长安传来的宫廷写经，僧人们在寺中研习佛学，并向在家信徒宣传佛教知识，化俗讲经活动极其盛行，敦煌文书中保存的大量讲经文、变文即是明证。除宗教活动外，佛寺中还设立有学堂，招收世俗子弟，传播文化知识，由于寺学的教学水平很高，许多各族大姓都送子弟前来学习。此外，佛寺参与的其他社会活动也不少，并且越来越受到人们的重视和资助，逐渐拥有了大量田园房产，寺院经济也随之有了相当发展，形成了在社会上颇富实力的新的经济集团。佛教势力的强盛促进了敦煌的开窟造像活动，到武则天执政时莫高窟已是拥有一千多所窟龛的宏伟佛教圣地了，而其艺术水平更达到了辉煌的顶峰。
唐天宝十四载（755年），安史之乱爆发，驻守河陇等地的镇戍官兵相继东调关中，以抵御安禄山叛军。吐蕃王朝趁机蚕食河陇之地，至德宗建中二年（781年）最终占据沙州，河西陇右尽陷于吐蕃。“安史之乱”前就已觊觎唐土的吐蕃也趁机大举东进，至大历十一年（776年）已攻陷了除沙州以外的整个河西走廊地区，沙州敦煌便成了河西尚在抗蕃固守的唯一据点，至建中二年（781年）才因外无救援，内无粮械而提出“勿徙他境”的条件与吐蕃议和。吐蕃对河陇地区的占领，使河陇地区各族人民的社会地位发生了根本性的变化，尤其是主体民族汉族，一下子由统治民族降为被统治民族，原有的社会生活被打破。吐蕃统治者对河陇几十万汉人实行民族歧视的强迫同化政策，并从经济上对汉族和其他民族进行残酷压迫和剥削。吐蕃占有敦煌近70年（781－848年），他们在这里强制推行吐蕃化政策，逼迫沙州人民接受吐蕃落后的生产与生活方式，使汉族民众饱受外族侵凌的苦难，敦煌社会的正常发展也受到了阻碍。但在这股逆流中，敦煌地区的佛教事业却得到了吐蕃统治者的全力支持，僧侣地位提高，寺院经济发达，莫高窟的开凿也久盛不衰。随着佛教势力的膨胀，敦煌地区建寺开窟活动十分活跃，莫高窟今存吐蕃时期开凿的洞窟有40多个，并且新增建了永康寺、兴善寺、永寿寺、三界寺、显德寺等10来所寺院。
842年吐蕃赞普达磨去世，他没有子嗣，王后与大相各立赞普，从而导致了吐蕃最高统治集团的分崩离析，吐蕃本部及其他属地随之大乱。吐蕃的内乱给唐朝收复河湟失地提供了良好机会。大中元年（847年）五月，河东节度使王宰率代北诸军与吐蕃将军尚恐热在盐州展开激战，尚恐热大败，兵力损失很大。第二年唐凤翔节度使崔珙又率军收复了原州、石门等六关和威州、扶州等地，河陇人民由此受到极大鼓舞，归唐的愿望更加迫切了，从而使沙州地区更多地保留了汉族的思想文化。
唐宣宗大中二年（848年），沙州大族张议潮及其兄张议潭率沙州民众起义，一举收复沙、瓜二州。为了将胜利的消息及时报告长安，并确保表文上达，张议潮派出10队使者，携带10份同样的表文，奔赴长安。其中只有一路在历经艰险之后，才在天德军防御使李丕的协助下，于大中四年抵达长安。在河西陷落吐蕃近70年之后，唐王朝忽然得到沙州传来的捷报，朝野上下一片欢腾，宣宗更是喜不自胜，赞曰：“关西出将，岂虚也哉！”大中二年以后的两年中，张议潮以瓜、沙二州为基地，“缮甲兵，且耕战”，发展生产，扩充军队，“攻城野战，不逾星岁，克获两州”，收复酒泉、张掖。又北征伊州，于大中四年收复伊州。大中五年（851年）八月，张议潮遣其兄议潭奉瓜、沙11州地图户籍入朝。十一月，唐设沙州归义军，以议潮为节度使，瓜、沙、伊、西、肃、甘、兰、鄯、河、岷、廓11州观察、营田、处置使等。至此，归义军政权正式成立，归义军节度使成为唐王朝在河西地区的一个藩镇。
咸通八年（867年），69岁的张议潮束身归阙，亲赴长安，被唐廷授为右神武统军，晋官司徒，并赐田地，在左街宣阳坊安居，至咸通十三年（872年）以74岁高龄客死他乡，葬于长安东南浐水之滨，被朝廷追赠为太保，故敦煌文书中颂赞张议潮时每每有仆射、太保之称。张议潮在长安时将河西地区的军政要务全部委托给议潭之子张淮深。张淮深早在大中七年（853年）时便接替其父担任了沙州刺史、左骁卫大将军等职。领有归义军实权后，他沿用张议潮时期的各项政策措施，使沙州社会又向前稳步发展了一段时期，并逐渐恢复了唐前期的繁荣。但到他执政后期，归义军政权的外患内忧却渐趋严重。周边的少数民族不断骚扰河西，内部亲眷中的反对势力也日益强大，终于在大顺元年（890年）二月他的亲属们杀害了淮深夫妇和他们的几个儿子。
张淮深之死是敦煌归义军史上的一个未解之谜，争论的焦点是杀他者究竟是谁。由于史籍缺载，现有资料中的文句又隐晦难辨，所以学者们各执一端，从各自不同的角度作出了多种解释，索勋、张淮鼎、张延兴与张延嗣兄弟（据说为淮深庶子）等都成了被猜测争议的对象。但无论执哪一种说法，目前对张氏统治时期归义军节度使世系的认识大体上还是一致的，普遍认为继议潮、淮深之后出任归义军第三任节度使的是淮深弟张淮鼎（议潮或议潭子），但他在位仅两年便去世，由议潮婿索勋接替了他的职位，又二年索勋也去世，894年后节度使之位遂归承奉。
关于索勋学术界的看法，认为索勋大权，逐渐引潮姻亲的李氏和妒忌，嫁给议潮女张氏遂894年诛杀了索立侄男张承奉实权则分掌于李宏愿任节度刺史，李弘定及墨离军押蕃弘谏任甘州刺史李氏家族的专权又招致了瓜沙其他大族势力的反对，于896年初群起推翻了李氏统治，张承奉终于掌握了实权，并于光化三年（900年）得到了唐廷的正式承认。当张承奉最终获得节度使职权时，中原正纷争不已，907年时朱全忠已弑哀帝，篡唐建梁，各地割据势力纷纷称王称帝，中国社会重又进入大分裂时期。处于这种动乱纷争的时代，偏居西隅的张承奉自然也不甘寂寞，遂效仿李唐符谶编造白雀之瑞，自称白衣天子，建立了西汉金山国。“西汉”意指其国为西部汉人之国，“金山”则是指敦煌西南的金鞍山，即今甘、青、新三省区交界处的阿尔金山。
古代敦煌人将它和州城东南的三危山同视为护卫敦煌的神山。关于金山国的创建年代，学术界尚有争议，大体上说是建于10世纪初期。以敦煌为中心的西汉金山国的建立是河西200年归义军时代的一个间断。在传世史书中，关于西汉金山国的记载仅新旧《五代史·吐蕃传》中仅有“沙州梁开平中有节度使张承奉自号金山白衣天子”20个字。敦煌文书面世后，人们才对它的某些史事，特别是与强敌回鹘争战的历史有了一些了解。金山国所在的敦煌及其周围地区自古以来就是多民族的聚居区，吐蕃占领这一地区之后更有意识地迁入了一些民族，如退浑、通颊、龙家、沙陀等即被分别从东西两侧大批迁入，使这里的民族成分更加复杂。至9世纪中叶时，随着原位于蒙古高原的回鹘部众的四散奔逃，在张氏政权东西两侧的甘州和西州一带已逐渐形成了两支非常强悍的回鹘势力，成为归义军政权最大的政敌。
西州与沙州辖境毗连，为伊州的归属张氏与西州回鹘曾多次争战。甘州回鹘更是在原归义军领地内建立的王国，与张氏政权的冲突自然接连不断。张氏政权前期统领有方，势力强大，在与回鹘的争斗中多次获胜。如大中十年（856年）六月在纳职城西与回鹘的激战中，张议潮领导的归义军就俘获了大批驼马，得胜而还。后来张淮深当政时也曾大败回鹘，俘虏了1000多人，敦煌文书《张淮深变文》就对他的这段功绩大加称赞。
至张承奉接任归义军节度使后，张氏的力量已大不如前，甘州回鹘对敦煌的侵扰更加频繁，至迟在904年秋天，就与张氏政权发生过激战，在张承奉建立西汉金山国的当年，双方又有过一次较大规模的战争。911年时回鹘更大举进攻金山国。此时金山国已是国力衰微，人民厌战，终于败给了回鹘。当七月回鹘兵临城下时，自宰相以下的沙州僧俗百姓1万人便上书回鹘可汗与之议和，表示愿与回鹘结成子父之国。此后不久张承奉被迫取消了“圣文神武白帝”“天子”的帝号，改称“圣文神武王”“敦煌国天王”，西汉金山国也改称敦煌国，由天子之国降为诸侯之国，成了甘州回鹘的属邦，其原有地盘之一的肃州也被割去，新的封疆只有瓜沙二州，即古敦煌郡的范围，“敦煌国”之名就是以地名邦的结果。“天王”则是回鹘“天可汗”下面部落首领的名号。敦煌国是西汉金山国的改弦更张，是在金山国的基础上降格改制而成的，它称甘州回鹘可汗为“父”，己国国主为“子”，在屈辱受制的情况下苟延残喘了数年，大约到914年五至十月之间随着张奉承的去世，敦煌国也就自然消亡了。金山国与敦煌国前后存在的时间不过10多年，上承张氏，下启曹家，以后执掌敦煌的曹氏又将其政权名称改回为归义军。
张承奉去世后州将曹仁贵被众人推举出来接掌政权。曹仁贵接受张承奉自称天子，尽失人心的教训，废弃敦煌国国号，奉中原王朝正朔，恢复了归义军的旧称，敦煌历史从此进入了归义军政权的第二个时期曹氏时期。从时间上说曹氏时期正相当于中原的五代和宋初。曹仁贵，字议金，最初以名显于世，约自920年前后改用字题署之书，他是张氏的姻亲，曹氏归义军政权的开创者。上任后为扭转张承奉留下的混乱局面，曹仁贵制定实施了几大措施。以后曹氏归义军政权的内政和外交基本遵行了他的策略，从而使曹氏归义军在中原政权走马灯般的交替中引人注目地支撑了一个多世纪。
首先，曹氏注意利用中原王朝在西北各族人民心目中的声威树立自己的正统地位。曹氏与中原王朝之间始终保持着密切关系，对中原王朝的奉献朝贡从未间断，历任节度使也均于自封前后向中原朝廷请授旌节，以得到王廷认可为要，十分重视名正言顺，敦煌曲子词中“若不远仗天威力，河湟必恐陷戎夷”正唱出了曹氏立国的基本思想。
其二，妥善处理与周边民族的关系。当曹仁贵重建归义军时，甘州回鹘已占据了瓜沙之外的河西各州，就连瓜沙二州也是他们的附庸，这样曹仁贵不得不暂时承袭张承奉留给他的与甘州回鹘可汗的父子关系，继续委曲求全。但同时他也积极着手解决这一问题：先主动娶甘州回鹘可汗女为妻，缓和与回鹘的关系，又分别嫁女给于阗国王李圣天、吐谷浑王族后代瓜州刺史慕容归盈等，以利用他们的势力牵制回鹘，并使周边各族相互制约，在夹缝中保存发展自己。在曹仁贵（议金）的苦心经营下，10年后的归义军政权已积蓄了相当实力，终于在924年底或925年初乘甘州回鹘内乱之机发动了攻打这个最大政敌的战争。此战曹议金亲自领兵围攻酒泉、张掖并战败回鹘，基本达到了预期的目的，打通了经甘、肃二州通往中原的河西旧道，加强了归义军与中原王朝的联系，促进了中西方的经济文化交流。同时，战争的胜利也彻底改变了归义军与回鹘之间的关系，在重新结成的“父子”之盟中，归义军已取得了主动权，节度使升格为父，甘州回鹘可汗降为子。到928年时，仁喻继承了可汗位，被后唐册封为顺化可汗，曹议金便与之兄弟相称，两地关系已称平等友善，并一直维持到曹议金去世。以后虽有恶化，但至曹氏第四任节度使曹元忠继位后，又极力仿效议金的做法，再次与回鹘结成了人为的血缘关系，在他执政的后半期，两地的友好关系终于又恢复到了曹议金时期的水平。曹元忠之后的几任节度使也多遵行和亲策略，如第五任、第六任节度使曹延恭、曹延禄就曾分别娶吐谷浑慕容氏为妻，曹延禄又与于阗金玉国皇帝女结亲等。通过联姻及其他外交手段，曹氏归义军与周边民族之间基本保持住了平等共存关系，与于阗等国更是始终友善，在1006年于阗王国灭亡之前，两地的使节往来从未中断过。
其三，加强地方建设，置镇设使。曹氏归义军的辖地前后变化很大，始终由他们统领的仅是瓜、沙二州。曹氏在州下设镇，设县令在镇中分管政务，上领于州，下统乡、里、坊。镇中同时置镇遏使总理军务，直接受制于节度使，其下则有烽、铺、捉道等一套军事机构和人马。此外镇中还设有监使，与县令、镇使分掌监、政、军三权，也是节度使的下属。
其四，注意文治，大兴佛事，以文化取胜于周边民族，以佛教为政权的精神支柱。在这一点上，曹氏与张氏归义军政权的做法完全一致，正是这种文化政策上的连贯性，使得以佛教为主体的沙州文化在西北地区取得了独尊地位，深受少数民族政权的推崇。此时敦煌佛教的发展突出表现在僧尼人数的增多和僧众生活方式的变化上，而这些又是敦煌独特的历史演进状况造成的。安史之乱时唐王朝曾以军兴用度不足，在全国范围内几次出售度牒，使很多人成了不出家，但却可以逃避税役的伪僧人，这股风气也涉及了河西沙州地区。但唐王朝稍稍安定下来后便对中原地区的伪僧人进行了淘汰，将僧尼人数控制在总人口的1%左右。此时河西沙州却已沦为吐蕃领地，吐蕃对他们非但未予淘汰，反而将他们编入了僧尼籍，其身份进一步合法化，以致归义军建立后沙州敦煌地区的僧尼非常多，有时竟能达到当地总人口的10%左右，大大高于其他地区，甚至超过了武宗灭佛时僧尼在全国人口中所占的比例。但如此众多的僧尼却得到了归义军政权的认可。早在吐蕃时代，敦煌僧尼就在被编入僧籍的同时又编入户籍，与世俗百姓一样，向吐蕃政权缴纳基于人身的赋税。至归义军时代，他们更不像内地僧尼那样是一个“待耕而食，待织而衣”的寄生阶层大多数敦煌僧尼并没有脱离生产，有些僧尼甚至没有脱离家庭，不住寺而与家人共居共处甚或拥有妻室子女。他们都同普通百姓一样向归义军政府缴纳基于所请土地和按户征收的赋税，既没有成为政府的财政负担，也没有影响政府的财政收入，不曾引起世俗社会的反感。所以归义军政权对本地佛教一直持扶植、保护、利用的态度，致使这一时期的敦煌佛教获得了长足发展，而归义军政权也由此博得了僧尼的支持更趋巩固。
清泰二年（935年）曹议金去世，其子元德继任节度使，四年后元德故世，弟元深掌归义军，后五年元深卒，弟元忠继位。曹元忠是三兄弟中在位时间最长的一个，至北宋开宝七年（974年）六月去世时已当政30多年，此间正是曹氏归义军政权的鼎盛时期。这一时期的归义军始终保持着与中原王朝的臣属关系，不断遣使朝贡，并得到了后周、北宋等中原王朝的承认。接替曹元忠执掌归义军政权的是其侄曹延恭，延恭于两年后去世，元忠子延禄又承曹氏兄终弟继的原则开始执政，并以弟延晟、延瑞分任瓜州刺史、衙内都虞候。曹氏的顺利传位延续到咸平五年（1002年）。是年曹宗寿逼叔父延禄、延瑞自杀，自领归义军。八月，宋廷承认了这一既成事实，任宗寿为节度使，曹氏归义军遂继续维持与北宋王朝的统属关系，同时也于宋景德三年（1006年）入贡辽国，开始了与辽国的交往。
1014年左右曹宗寿卒，其子贤顺就任节度使，仍然臣服于宋，于1019年被宋廷封为敦煌郡王。1020年、1023年曹氏归义军政权又两次遣使入贡，自1023年以后便在中原的传世史籍中消失了。在服属宋朝的同时，曹贤顺也加强了同辽国的联系，多次遣使辽朝，甚至还亲自入辽朝拜，受到了辽的宠遇。曹氏在中原史籍中消失以后，瓜沙敦煌地区的史事也随之湮没不彰。唯知11世纪曹贤顺执政时党项族建立的西夏政权就已经崛起，成为威胁曹氏存亡的最大政敌。西夏逐步蚕食河西走廊，于宋仁宗天圣六年（1028年）占据甘州，两年后瓜州王以千骑降夏，瓜州政权受到很大损失。至宋景佑三年（1036年）前后西夏王李元昊更攻陷瓜、沙、肃3州，河西全部归夏，延续近200年（848～1036年）的归义军历史终告结束。
宋宁宗开禧二年（1206年），元世祖铁木真成吉思汗首先统一漠北诸部族，成立了强大的部落联盟，并拥有一支勇武善射的马背劲旅。此时，尚属西夏统治的河西凉、甘、肃、瓜、沙五州首当其冲。1221年（成吉思汗十六年），铁木真进攻西夏，破陕北兴庆府，是年又兵伐西域，攻占玉龙杰赤等10余城。1225年铁木真西征归来，再次攻打西夏，取沙州失利，败绩东下，转攻肃州，破城占据。次年六月，铁木真攻克沙州、甘州等地，七月又取获西凉府。
1227年，蒙军攻陷青海西宁等地，是年夏，西夏李现降于蒙古，西夏亡国，肃、瓜、沙三州从此属蒙古控制。1271年冬蒙古改国号为元，并升酒泉为肃州路，敦煌为沙州路，隶属甘肃行中书省，同时设置总管府，设置河渠同治管理农田水利。
元朝远征西方，版图空前扩大，四大汗国与西方联系都必经敦煌两关，因此蒙元王朝十分重视对河西的建设，尤其对敦煌的经营和关注不亚于任何一个朝代。起初沙州隶属八都大王，安弥元帅于此建驿时亲抵玉门关，可见敦煌在当时有着举足轻重的地位。元世祖至元十七年（1280年）元又升沙州为沙州路总管府。沙州的农户经过了一次清查，规定了常年田赋，把豪富多余的耕田分给住戍敦煌的汉族军人屯种。直到13世纪末年，瓜沙二州屯兵济济，营寨栉比，屯垦大军遍布党河、疏勒流域。仅瓜沙二州的农兵，每年上交米粮就有两万五千多担，经济基础之雄厚可想而知。
1292年，瓜沙二州因受到西南少数民族向内地扰乱的影响一度很不平静，当时元朝政府把瓜沙居民东迁甘州一带，并在甘州交界处划出耕地让其耕地生产。到了大德三年（1309年），为了镇压汉族的反抗，曾遣蒙军重兵驻防瓜沙二州，政治局势日趋稳定。元朝敦煌的文化空前繁荣。和西域的往来贸易更加频繁。著名的马可·波罗正是这一时期途经敦煌，漫游了中原各地。莫高窟和榆林窟佛教石窟艺术也在这个时期继宋衰落以后出现了又一个兴盛阶段。
1368年（明洪武元年），朱元璋称帝。明军于此年八月攻占元都北平，蒙元中心势力退至漠北。但亡元将领铁穆耳依然雄踞河西，屡次侵扰明边以示对抗。洪武五年（1373年），朱元璋遣将分东、西两路，全面扫荡亡元残部。以冯胜为首的10万西征将士兵分三路出塞讨伐。五月，东路大军攻库库帖睦尔（王保保）于漠北。六月，傅友德以骁骑前驱攻克兰州、永昌，随即直捣甘州，大败元将失刺罕兵，俘虏敌兵数10万，缴获牲畜10余万头。继而又在肃州大获全胜，使元兵伤亡不计其数，大部元兵缴械降明。是年明兵乘胜追击，又在瓜沙二州收降屯田于党河、疏勒河流域的全部戍卒，缴获战利品无数。平定河西后，明撤兵肃州以内，并筑坞堡营垒，扩建长城，同时修建了宏伟的嘉峪关，以控西域门户。
明在1370年至1404年前后，在嘉峪关西南等地先后设置关西七卫。敦煌于永乐元年（1403年）设沙州卫。当时居住此地的尊长困郎来势力很强，但他们情愿接受明朝领导，于是明朝授他为沙州指挥使，并与哈密、罕东、赤金等四卫共保边关。1448年沙州卫都督纳格尔兄弟相互争斗，引起群众不满。甘肃总兵任礼乘其军心涣散，领重兵收复沙州，并将大部分人迁移山东，沙州一度成了真空地带。但不久又被罕东占据。成化七十五年（1479年），吐鲁番族攻陷哈密，敦煌面临威胁。罕东指挥班麻思结之孙只克，捷足先登，置卫于沙州，和吐鲁番抗衡。当时明政府命令就在沙州故城建置罕东左卫。
嘉靖三年（1524）明闭锁嘉峪关，将关西汉民迁徙关内。原驻扎沙州的部族首领只克的儿子抵抗不了吐鲁番的威胁而迁往肃州，其部下群众归属了吐鲁番。遂放弃瓜沙二州，从此敦煌一带为部分少数民族徙居游牧。
清康熙五十四年（1715年），清兵进击嘉峪关内外，收复河西。为了扩大和巩固大清版图与统治权，曾以军事势力进入西域，到了雍正元年（1723年），在敦煌置沙州所，两年后升沙州所为沙州卫，与安西卫、柳沟卫并隶属安西同知。雍正十二年以国防需要，将原肃州镇分置为肃州、安西二镇，并设肃安两个兵备道，此时敦煌隶属安西道镇。康熙雍正时代，重视开发边关，在平定河西，幅员扩展为汉唐旧基时，即调集和迁徙大批军民于嘉峪关外屯种，仅1725年一年内就先后将甘肃52县的2400余户汉民迁移到沙州开垦。同年，又迁吐鲁番、罗布泊大批军民于瓜沙一带。雍正末年，沙州耕地已扩展为10余万亩，并引党河水分10渠灌溉，形成了河西走廊西部的沙漠绿洲。到乾隆二十五年（1760年），迁户以来已30多年，敦煌繁荣安定，清政府在空虚时候才把沙州卫升为敦煌县，初改县后隶属安西府，后又裁府设州，遂隶属安西直隶州，直至辛亥革命。
敦煌，已经走过了近5000年的漫长历程，它同神州大地一样，具有光辉而悠久的历史，它不仅繁衍哺育过多民族的祖先，也是历代统治者轮番表演的历史舞台，它同祖国的命运休戚与共，也是中华历史不可分割的部分。自西汉设敦煌郡以来，它不仅是开拓疆域、捍卫祖国的前沿阵地，也是东西方国际通道上的总站和中枢，它是联结世界四大文明古国灿烂文化的纽带，凝结着世界各族人民深厚的友谊。尽管我们早已听不到三危山下先民们悠扬的牧歌，也看不见阳关古道上过往频繁的使节、商贾，看不见那旌旗如潮，剑戈林立开创祖国基业的浩荡大军，更看不到那数10个国家数以千计的庞大使团奔赴交易盛会的壮观场面，然而它满山遍野的文物遗迹，卷帙浩繁的典籍文献，以及斗硕而辉煌的石窟寺院却生动地、真实地记述和呈现出了那些早已音尘渺茫去而不返的艰苦岁月和辉煌年代。