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由日入苏的董必武，在完成学业之后奉召回到中央苏区，作为年龄最长的红军重要领导参与长征，顺利到达陕北。在此期间，董必武为我党的教育、纪检和司法工作的推进发挥了积极作用。
1928年，董必武由东京辗转符拉迪沃斯托克到达莫斯科，入莫斯科中山大学学习，与徐特立、
吴玉章、林伯渠、何叔衡、
叶剑英
等编入特别班。次年，由共产国际保送至列宁学院英文班学习，并于1931年冬毕业后留校从事研究工作，教授中文。
1932年，因国内斗争形势变化，中共中央调董必武回国工作。董必武于当年中秋前后到达中央苏区首府所在地瑞金，任红军大学上干队政委。由于气候与水土原因，董必武到任后不久即罹患疟疾，几乎丧生，但仍坚持带病为学员讲课。
1933年年初，中共临时中央从上海转移至中央苏区，中共中央着手在中央苏区创建党校，董必武先任创校教务长，后又历任副校长、校长。为纪念马克思逝世50周年，党校于3月13日（马克思逝世纪念日的前一天）正式开学。3月18日，在党校举办的巴黎公社纪念日学术讲演会上，董必武做了题为《巴黎公社》的讲演。党校设有高级班、初级班和新区班。董必武一面做教学行政领导工作，一面给三个班讲“社会发展史”和“党的建设”两门课程。
在党校工作期间，董必武时时有针对性地教育广大学员与王明
“左”倾教条主义错误路线展开斗争，支持毛泽东的正确主张。在“左”倾教条主义者和宗派主义者开展所谓反对“罗明路线”斗争之后，罗明
被撤职并调任党校教员，董必武却很关心和信任他。
1933年2月26日，苏维埃人民委员会召开第35次常委会，决议提请中央执行委员会任命董必武、刘少奇为中央工农检查委员会委员。不久，董必武又担任中央工农检查委员会副主席。次年1月，董必武出席中共六届五中全会，全会决定成立中共中央党务委员会，董必武当选为中央党务委员会书记。1月21日—2月1日，中华苏维埃共和国第二次全国苏维埃代表大会于瑞金召开。董必武作为大会主席团成员，当选为中华苏维埃共和国中央执行委员会委员。会后，中央执行委员会任命其为临时最高法庭主席，后为最高法院院长，董必武由此开始成为我党政法工作的主要领导人之一。
在最高法院任职期间，董必武对于一系列苏区干部贪污、渎职案件进行了严肃的处理，对于革命法制与红色政权建设做出了重要贡献，因其主张办案要有一定的手续、必要的文字材料、建立档案，被执行“左”倾机会主义路线者指责为“文牍主义者”。
1934年10月，由于王明的错误领导，中央革命根据地第五次反“围剿”失败，中央红军主力被迫开始长征。董必武不顾年事已高，以大无畏的革命精神，和广大红军指战员一起踏上征途。长征开始时，董必武被调至总卫生部，任卫生支队妇女队队长，工作异常繁重，负责带着一批妇女干部、病号和60副担架进行长征。每天不仅要和年轻人一样背着东西行军，而且还要负责照料伤病员，照应担架、民工和收容工作。每到宿营时，要布置做饭，安排睡觉，还要查病人、担架，找民工，安排打土豪解决给养问题，检查三大纪律、八项注意的执行情况，准备第二天的行军，等等，很难得到必要的休息。后经毛泽东协调才调至没收征集委员会任委员，旋任干部休养连党支部书记，1935年8月，任干部团上干队政委。
在遵义会议召开之后，从不喝酒的董必武十分兴奋，破例买酒，以示庆贺。接着，利用在遵义休整的时机，董必武主持召开了干休连党支部大会，传达了遵义会议的经过及其主要内容，将全连的思想统一集中到毛泽东的正确路线上来。遵义会议之后，中央统一为较年长的领导同志配备了马匹，但董必武始终坚持拄着一根拐棍徒步，而将马匹用来背负伤病员和他珍爱的藏书。
董必武到达陕北后，中共中央决定，由其与中共中央组织部部长李维汉、
中共中央保卫局局长邓发
（旋由红军保卫局局长王首道
代理）、中革军委副参谋长兼军委后方办事处参谋长张云逸、
中共陕北省委书记郭洪涛
组成五人委员会，董必武任书记（亦称主任），在秦邦宪
的具体指导下，开展对陕北地区肃反案件的审查工作，解救了刘志丹、
高岗
等一批被冤枉错划的干部，推动西北局彻底纠正了陕北肃反工作中的严重错误。
1935年洛川会议后，为培养大批干部以适应迅速发展的形势要求，中共中央于11月决定在瓦窑堡创办中央党校，董必武任校长，成仿吾
为教务主任。在结束平反工作后，董必武着力于中央党校第一、二期开办工作。1936年6月，他率中央党校工作人员由瓦窑堡西迁至保安，9月又迁往定边。当成仿吾率中央党校百余名学员会合红四方面军党校学员前往定边时，正值周恩来于11月中旬到甘肃、宁夏与彭德怀会同部署红一、二、四方面军发起山城堡战役。
董必武按照中央指示，紧急通知正在北上的党校学员迅速北上，准备配合率领红二十九军部分主力的刘震守卫定边，阻击宁夏马鸿逵
骑兵旅可能发动的袭击，保障红军主力东北面的安全。根据定边城外围的地势，董必武和刘震听取并同意了吴上德等提出的关于守卫定边城的部署意见，决定以城外围的沙滩为天然屏障，近战击敌，敌骑不到沙岭不打，利用红四方面军1934年在川陕边打敌骑兵的经验，以红、绿、黄颜色的布绑在木棒上，按适当距离插于城外周边沙滩，马一见到这些五颜六色就会受惊，此时最利于打敌骑兵，可将敌骑歼灭于沙岭与城墙之间的沙沟内。
11月21日，红一、二、四方面军协同作战，对位于甘肃环县西北、陕北定边西南的山城堡之国民党军第一军第七十八师发起进攻，取得歼其一个多旅的重大胜利，基本阻断了胡宗南部对陕甘宁革命根据地的进攻。战役结束后，董必武在定边组织领导了中央党校同红四方面军党校合并的工作。
“西安事变”发生以后，中共中央进驻延安。1937年1月初，董必武又率党校工作人员和学员由定边迁至延安桥儿沟。随着“西安事变”的和平解决，共产党领导的抗日民族统一战线进一步发展，在中国共产党的影响和号召之下，全国广大革命青年和知识分子纷纷奔赴革命圣地延安求学。
1937年年初，中共中央及时将中国抗日红军大学改为中国人民抗日军事政治大学，毛泽东亲自担任抗大教育委员会主席。为了招收、培养前来延安参加抗日的革命青年，训练、审查和安排从白区到延安的党员以及曾经同党有过关系的人员，特在抗大增设第四大队，当时又叫“白区工作干部队”。
学员来自各地，包括华北各省大中城市参加抗日救国运动的大中学生，东北流亡学生，张学良
东北军的学兵队、青年军官，杨虎城
西北军的青年学兵，从国民党统治区来的共产党员、共青团员、党的同情者和其他爱国知识分子，从日本、欧洲和南洋等海外归来的爱国侨胞，从国外学习回来的留学生，后来通过国共谈判从国民党监狱里获释的人员，还有陕北革命根据地的部分干部等。
鉴于这个队的特殊情况和工作需要，中共中央选择了德高望重的董必武担任大队的政治委员。董必武到任后，始终将对学员的政治教育与思想改造摆在首位，给学员讲马克思主义基本原理、中国革命史与抗日前途，工作成效显著。部分学员毕业后，分赴四面八方，绝大多数都成了坚持抗日斗争的骨干分子，其中有的为国为党捐躯，有的一直是革命骨干和建设人才。
1937年夏，经李坚真
介绍，在红四方面军的吴瑞林、
吴朝祥、
李金莲
等对并肩战斗过的战友何连芝
的历史情况做了全面说明以后，董必武和原在红四方面军党校学习的何连芝正式结婚。抗大二期四大队结业前后，因陕甘宁边区政府主席林伯渠已调到西安办事处从事统一战线工作，早在5月即已被任命为边区政府委员兼边区最高法院院长的董必武遂代理边区政府主席，主持当时正在进行的陕甘宁边区民主选举工作。9月6日，陕甘宁边区政府成立，董必武奉命南下，开辟新的统一战线战场。