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从明仁宗朱高炽开始，内阁情况有了重大变化。
明成祖朱棣碍于自己是篡位称帝，不得不打着遵祖制的旗号，不敢打破洪武时朱元璋对中枢运作所设计的框架，提升殿阁学士的职别品级。但明仁宗朱高炽不同，他和殿阁之臣不仅有师傅之恩，更是共过患难，杨士奇、黄淮、杨溥都因为他而坐过牢，所以他“时时于宫中念诸臣”，还曾对蹇义、杨士奇说：“朕监国二十年，谗慝交构，心之艰危，吾三人共之”
，说到动情处，甚至三人相对而泣。因此他刚即帝位，马上就加杨荣太常卿、金幼孜户部右侍郎、杨士奇礼部左侍郎、黄淮通政使，全都兼大学士，即他们全部晋为三品，有正式官衔并领双薪。但是，他们还只是“掌内制，不预所升职务”
，即不承担六部职务的具体工作，也不能以六部的名义发布指令。自此以后，大学士所兼的六部职务，都只是荣衔并加一份俸禄，即使偶有负责部事，也都是候代性质，并不是常设的最高权力职能机构。这种情况直到隆庆时，才开始有所改变。
永乐二十二年（1424年）九月，明仁宗朱高炽在加蹇义少傅同时，把杨士奇、杨荣、金幼孜也分别加少傅、少保。这样，位次于蹇义的杨士奇也是从一品，而杨荣、金幼孜则与六部尚书并列为正二品。殿阁之臣从此挤进了前朝专为勋臣而设的公卿行列。明仁宗还让他们有事时，用赐给的“绳愆纠谬”印“密疏以闻”
。十月，命三法司“今后审决重囚，必会三学士同审”
，开了三法司会同内阁审录重囚的先例。十一月，明仁宗亲自在他们和夏原吉的诰词中，写上“勿谓崇高而难入，勿以有所从违而或怠”
，鼓励他们大胆进言。接着进杨士奇少傅，位于少保、户部尚书夏原吉之上。紧接着杨荣、杨士奇、黄淮、金幼孜分别担任工、兵、户、礼部尚书，都是“三俸并支，仍掌内制”
。从此以后，“虽居内阁，官必以尚书为尊”。此时，殿阁之臣“品位尊崇”，俸禄、地位均在尚书之上。明仁宗又赐杨士奇玺书，“杨贞一印”，甚至在召见时命中官给笔札杨士奇马上起草蠲恤诏，立即下发，然后才通知六部，可见对他的信任已超过尚书。但是，即使如此，殿阁之臣行事仍然受到一些限制。例如，尚书李庆提出要把散给军伍剩下的马交由朝觐官领养，杨士奇加以反对，皇帝同意他的看法，但等到陕西按察使陈智上疏反对时，皇帝才让杨士奇草敕施行，以免造成杨士奇与官员们的矛盾。明仁宗甚至对杨士奇解释说：“继今令有不便，惟密与朕言。”
同时，明仁宗还建弘文阁，命杨溥掌阁事，并亲自授给阁印，约定“有所建白，封识以进”。明仁宗临终前，顾命大臣除蹇义外，就是杨士奇、杨荣、黄淮。
明仁宗居位日浅，即位不满一年就遽然离世，在他身后即位的是明宣宗朱瞻基。明宣宗在位期间，继续重用阁臣。宣宗即位，罢弘文阁，命太常卿、翰林学士杨溥与杨士奇等“同治内阁事”
，这是《明实录》中第一次出现“内阁”一词，但这时指的仍是文渊阁。宣德元年（1426年），升东宫官张瑛为左侍郎兼华盖殿大学士，“直文渊阁”
，这是《明实录》中对“直文渊阁”的首次记载。明宣宗征汉王朱高煦、巡边，均由蹇义、夏原吉、“三杨”（杨士奇、杨荣、杨溥）扈从，后来内阁只剩下金幼孜和“三杨”时，则四人全部扈从。宣德六年（1431年），金幼孜去世，“三杨”中只有年轻的杨溥正常辅政，直到明英宗正统五年（1440年）马愉、曹鼐入阁，这种情况才有所改变。可见明宣宗时内阁仍是无专职、无定员。
宣宗去世时，太子才九岁，“浮言籍籍”，全赖“三杨”“定大谋，安宗社”
，在易位时稳定了政局，所以明英宗正统初期，太皇太后推心委任“三杨”，所有事均令内阁议决，阻止王振干政，于是内阁成了中枢决策系统中最高、最重要的一环。这时新入阁的虽然仍是讲读官，阁臣也并不都是大学士，但殿阁大学士开始成了阁臣的专称。
宣德以后，内阁地位逐渐重要起来，内阁制度初步形成。这不仅体现在阁臣品位尊崇、得到信用，而且表现在掌握票拟大权上面，这是内阁拥有实权的关键所在。
票拟，也叫票旨、条旨，实际上就是草拟的谕令。永乐、洪熙时，“批答出自御笔，未尝任之他人”，“宣庙时，始令内阁杨士奇辈及尚书兼詹事蹇义、夏原吉于凡中外章奏，许用小票墨书，贴各疏面以进，谓之条旨”
。即代拟好“御批”的稿本，贴在奏章面上同时上呈，供皇帝采用。这时它不是阁臣的专利，但蹇、夏见皇帝的机会较少，而且“短于才”，所以票拟基本上成了杨士奇等人的专事，而且所拟范围亦扩大到“凡上之达下”的诏、诰、制、册文、谕、书、符、令、檄，均由阁臣“起草进画，以下之诸司”；“下之达上”的题、奏、表、讲章、书状、文册、揭帖、制对、露布、译，亦统由阁臣“审署申覆而修画焉，平允乃行之”
。这就使阁臣直接掌握了处理国家政事的大权。正统时，蹇、夏相继去世，票拟便由“三杨”专掌。自此以后，票拟成为定制，属于内阁专职。“各衙门奏章皆送阁下票旨”
，这样，事权所在，六部有事不得不向内阁关白请示，明太祖、明成祖时“内阁不得专制诸司，诸司奏事亦不得相关白”的禁令开始被打破，阁权重于部权的局面开始形成。正统七年（1442年）八月二十六日，英宗以杨士奇、杨溥为“辅相元老”
，赐给诰命，这是皇帝称阁臣为“辅相”的开始。
由上可见，从明仁宗到明英宗这段时期，内阁制度有了很大的发展与变化，从“大学士以太子经师恩屡加至三孤，望益尊”，而进为“宣宗内柄无大小，悉下大学士杨士奇等参可否”
；正统时“纶言批答，裁决机宜，悉由票拟”
。“内阁”“入直文渊阁”在《明实录》中正式出现，以及制敕、诰敕房的设置，文渊阁成了阁臣办公之地等，均可见内阁此时已初步形成。当然，也只是初步而已。
从天顺年间开始，内阁制度又有了新的变化。天顺元年（1457年），明英宗朱祁镇先后命徐有贞、李贤“掌文渊阁事”，这“掌”已不是“入直”，而是负责，它开了首辅制度的先河。明英宗信任李贤，而李贤“有所荐，必先与吏兵二部论定之”
。这样，内阁与六部关系进一步密切，但内阁仍属翰林院。天顺二年（1458年），李贤建议修订《诸司职掌》，提的是“由本院（翰林院）委官数员”参与这工作，而不是用内阁名义。
明宪宗朱见深时，内阁仍“专掌制敕文书，又任辅导之职，与闻国政”
，但由于皇帝不上朝，“凡四方章奏，不召内阁大臣裁决，惟付之左右内臣”
，所以阁臣除了争取到一度撤西厂外，对辅政并未起到什么太大的作用。但是，成化十三年（1477年）诏京官十年一考察时，令“翰林院会内阁自核其官属”
。这样，继内阁与部院间行文制度化后，内阁与翰林院再次拉开了一点距离。
明孝宗朱佑樘弘治时，礼部尚书丘浚入阁，在内宴时位于吏部尚书王恕之上，这就开了尚书入阁和阁臣班列六部之上的先例。但是，这时国家一切重大军政问题，均“遣左右近习宣谕区处”，“近来批本，学士在阁下者，只闻内臣传说，不得面陈所见”
，内阁并未受到重视。明孝宗时期内阁情况之变化，仅在于两点，一是把诰敕与制敕分开，从此直到明末，阁臣只管制敕，阁臣票拟文书亦要“自行书封密进，不许令人代写”
。另一是开始了阁臣的廷推制度，李东阳、谢迁的入阁，就是由九卿与科道推举后，由皇帝点用的。此后阁臣也有奉特旨入阁的，明世宗也一再强调“阁臣拣择自君心，本非推举之例”，但廷推已成了入阁的主要途径，万历时张四维、张位先后入阁未经廷推，首辅张居正、申时行都因此受到攻击。
明武宗朱厚照正德一朝，政权完全落到太监手中，内阁虽然一直保有三四人，并有“内阁、翰林院春坊等衙门”
的提法，反映内阁已取得了衙门地位，较迟入阁的费宏还提出“内阁之设，政本所关……比之他官，最为华要”
，把内阁与过去的中书省等同，但实际上内阁所起作用甚微。
内阁制度进展较快并最终确定，是在嘉靖、万历时期，其情况大致可以表述为：
第一，内阁等同于中书省；首辅、次辅区分明显；首辅代表政府，专权如丞相。随着内阁制度的逐渐形成，阁权亦慢慢演化，成化、弘治年间，已有廷臣在指斥宦官揽权时，提出“内阁之官，乃相职也”
，“我朝之有内阁，犹前代之有中书省”，要求归政权于内阁。名武宗濒危时，谓“以朕意达皇太后，天下事重，其与内阁辅臣议处之”。于是司礼监官以太后命，至内阁与大学士杨廷和等议立继君，确定后，入白太后取旨。这时吏部尚书王琼“排掖门入，厉声曰：‘此岂小事，而我九卿顾不预闻耶’众不答，其意乃沮。”
可见内阁实在六部之上。
最早明确地把内阁与中书省等同起来的皇帝是明世宗朱厚熜。
明世宗即位之初，吸取正德时宦官擅权乱政的教训，归权于内阁，肯定“内阁典司政本”
，称杨廷和为“朝廷元臣”，听从他们的意见，对权宦给予一些惩处。这时“三辅鼎承，百辟风偃”
，政局出现一些新气象。但是，在“议大礼”中，明世宗与杨廷和等阁臣发生矛盾，接着明世宗又听信内臣崔文、刁永等的摆布，在宫内斋醮，遣使到江南督织造，于是“辅臣失参赞之职，近习起干政之渐”
。皇帝有意压抑杨廷和等，对他们“貌隆情疏”“召对不闻”，“诸凡票拟，中多更定”，以至杨廷和等阁臣从“累曰俱避位”
，发展至相继辞职离去。但是，明世宗对宦官始终有顾忌，明白要实行有效的统治，维护自己的权力，必须有内阁的支持，所以他亲信议礼之臣。嘉靖六年（1527年），张璁入阁，直接论奏“今之内阁，宰相职也”，并提出“责之（内阁）以择九卿”
的试探，即让内阁有与丞相一样选用九卿大臣之权。明世宗对此并不予反驳，这是继嘉靖二年（1523年）对杨廷和说“内阁典司政本”后，又一次承认了内阁等同于中书省的地位。明世宗甚至称还不是首辅的张璁为“辅弼重臣”，这和明宣宗称杨士奇为“良臣”相比，其重大变化是显而易见的。以后，杨一清、张璁先后任首辅，都专权，科道官等提出“臣下于权当分而不当专”，“票旨之事……毋专一人以丛其势”
。但明世宗对群臣的意见并不表态支持，这是对首辅可以专权的默许。于是首辅、次辅、群辅之分日见明显，如“初，李时为首辅，夏言次之，鼎臣又次之”
。虽说首辅主笔票拟，次辅共同商决，但实际上夏言、严嵩、张居正居任首辅时，其他辅臣只能“唯唯”，直到后来明熹宗朱由校天启年间，阉党要夺权，才改为由辅臣分任票拟。
正德时，梁储开始的“首辅复逊居于次”，到这时已成了制度。如张孚敬罢，李时为首辅，张孚敬复入，李时降为次辅，张孚敬复出，李时再任首辅，这时先已为民的前首辅费宏再入阁，李时再降为次辅。这样的事非止一例。在明史上赫赫有名的“奸相”严嵩入阁后，得以“独承顾问，御札一日或数下，虽同列不获闻”
，言官弹劾他“车夌轹百司，市权揽势。凡有陈乞，云集其门，先得其意然后闻于陛下”
，但皇帝却让他接替翟銮当了首辅。不久，帝“微觉嵩横”，召回前被严嵩挤走的首辅夏言入阁，这时夏言“盛气凌嵩，颇斥逐其党”，但严嵩已退为次辅，所以“不能救”
，最后，才借河套问题把夏言害死。
这时，严嵩先是独相，后当首辅，“俨言以丞相自居”，“事无大小，咸专于己，人有少违，必中以祸”
。“凡府部题复，必先禀然后起稿”，“铨司之黜陟，本兵之用舍，尚书每先白嵩许可而后具题”。文选郎中万宷，职方郎中方祥，被称为严嵩的“文武管家”，而尚书吴鹏、欧阳必进、高燿、许论等，“皆惴惴事嵩”。在人们的心目中，严嵩已代表了政府，兵部尚书丁汝夔受严嵩欺骗，临刑时便叹“我为政府误”
。连皇帝亦认可了严嵩“虽无相名，实有相权”
。
首辅权重延至隆庆时，高拱以首辅兼掌吏部，自己也觉得“权得无太重乎”
。他和辅臣张居正都自认是得以“平章重务”的“辅弼之臣”，即“上佐万几，无专职，而其职无所不兼”
，这又是以丞相自许了。
万历时的张居正更是明朝历史上少有的权相，他被皇帝“虚己委任”，宠以“宾师不名之礼”。他厉行改革，其命令“虽万里外，朝下而夕奉行”，在他面前“百僚皆惕息”，其余阁臣“莫敢异同”，“恂恂若属吏”。他自己在书信中，则自称“孤”“不谷”，这时只少一个丞相的衔头罢了。张居正死后，尽管有御史弹劾他专权，但内阁的职权范围仍然高于五府六部与丞相等，只是碍于祖制，才没有作出明文规定。
第二，表现为阁臣可以兼掌部院，从而拥有行政实权，位于部院之上，实际上已经恢复了中书省统率六部的格局。正德以前，晋升为尚书，或以尚书身份入阁的辅臣，并不管六部的具体工作。阁臣掌管六部具体事务，始于正德元年（1506年）入阁，仍掌吏部印的焦芳。但当李东阳提出阁臣“虽与闻机务，而不得有专进退百官之权”
时，他便立刻辞去吏部事。可是嘉靖以后，阁臣掌部院已为君臣所认可，张璁、方献夫、严嵩、徐阶、李本、严讷、高拱等阁臣都曾兼掌部院事。到了天启时，孙承宗以兵部尚书入阁，仍兼掌兵部，不久出镇山海关。崇祯时刘宇亮、杨嗣昌、李建泰等阁臣还先后督师征战，即阁臣不仅可以“侵部臣之权”，而且可以实实在在地拥有行政权、军权。这时他们已不再是单纯的“代言之臣”，而是超于府部大臣之上。但是这些都是违反了“祖制的”，所以虽然有事实，而始终没有一种制度上的规定。
第三，表现在内阁建制的完备。除在上面说到的文移关白已正式称内阁外，还建立了正式的衙署。正统时，翰林院建成后，文渊阁虽然全部归属内阁使用，但并未加以改造。直到嘉靖十六年（1537年），明世宗才“以内阁规制未备”，令太监高忠带领官匠到内阁，与大学士李时等“相计修造事宜”。于是“以文渊阁之中一间恭设御座，旁四间各相间隔，而开户于南，以为阁臣办事之所。阁东诰敕房内，装为小楼，以贮书籍。阁西制敕房。南面隙地添造卷棚三间，以容各官书办”
。至此，内阁规制才算最终完备，而“文渊阁”之名，以后亦为“内阁”所代替。
总的说来，明代的中枢运作，是内阁拥有票拟权，司礼监拥有批红权，是内外相维的双规制。自从朱元璋废除丞相、皇帝独揽军政大权后，虽然因为力不从心不得不实行殿阁大学士“赞辅”制度，但纵观有明一代，除了少数“宰辅”外，内阁并未能够发挥其应有的辅政作用，与汉唐宋相比，明代辅相的业绩除了张居正稍有成就外，其他首辅在治理上的政绩并不显著。