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促使阴道癌发生的危险因素和宫颈癌有一些类似，包括多个性伴侣、初次性生活年龄小、吸烟、病毒感染等。除此之外，还有己烯雌酚（DES）暴露、放射治疗、肛门生殖器肿瘤病史、阴道腺病史、阴道慢性刺激性炎症、基因突变、环境影响等。
单纯疱疹病毒（HSV）或人乳头瘤病毒感染（HPV）是阴道癌重要的发病机制。这些感染遵循性病的模式，可影响男性和女性；除极少数情况外，它们不会在性活动开始前出现。
单纯疱疹病毒起源于一大类DNA病毒，包括水痘、带状疱疹、巨细胞病毒和疱疹病毒。病毒穿透人体细胞壁后，核衣壳被释放，病毒DNA进入宿主细胞的细胞核。脊背神经节被认为潜伏着病毒，当病毒被激活时沿着轴突传播，并在感觉神经元提供的皮肤上产生病变。发生在腰部以上的感染通常由HSV1引起，而发生在腰部以下的感染通常由HSV2引起；然而，这两个区域的病毒类型有显著的交叉。事实上，最近的报告指出，HSV1被诊断为生殖器病变的原因的频率越来越高。
在过去20年里，肛门生殖器区域的人乳头瘤病毒感染急剧增加，在美国，估计其发病率是美国生殖器疱疹的3倍。研究表明，有这些感染史的妇女发生原位宫颈癌的可能性是未受感染妇女的4倍。宫颈病变最能了解上皮内肿瘤发展的自然历史。病变是否退化、保持不变或进展取决于各种因素，如肿瘤的组织学分级和人乳头瘤病毒类型。对于高级别病变，几乎完全丧失鳞状成熟，发展为浸润性癌症的风险更高。
最常见的HPV类型可在大多数阴道肿瘤和HPV-16中发现，近60%的侵入性细胞癌和80%～90%的原位癌，构成HPV-DNA。HPV-18会使原位肿瘤的威胁加倍。随着HPV-16抗体的存在，浸润性癌的概率增加大约6倍。在156例患者的社区回顾性分析中，阴道上皮内瘤变（VAIN）和阴道癌（尤其是HPV-16感染）的健康问题是相关的。据报道，生殖器疣使原位阴道癌的概率提高了近6倍，但与感染性肿瘤的联系不太清楚；早期鳞状细胞癌（SCC）患者的风险也有所提高，这可能与HPV感染有关。
阴道透明细胞腺癌在子宫内暴露于合成雌激素己烯雌酚的年轻女性中是很容易识别的。最近发现，对于那些母亲在妊娠12周之前就已接受己烯雌酚的患者，其风险更高。这种真正的原发性阴道肿瘤发生于15～25岁的年轻女性，常伴有阴道腺病、阴道粘连或两者兼有。许多暴露于己烯雌酚的患者在宫颈和阴道有广泛的转化区，在阴道镜评估中可能表现为镶嵌、斑纹和白色上皮区域，代表鳞状化生。良性腺柱状上皮存在于腺病区，良性腺病是否演变为癌仍有争议。尽管只有相对较少的暴露于己烯雌酚的妇女患透明细胞腺癌（从出生到34岁每1000人中有1人），但有几个因素明显增加了个别患癌症的风险。这些因素包括既往流产史、妊娠早期接触己烯雌酚、秋季分娩和早产。
曾经患肛门生殖器肿瘤尤其是宫颈上皮内瘤病变、宫颈癌病史者罹患阴道癌的风险相对较高，被认为是由于这些部位暴露于或易受相同的致癌刺激，无论是内源性或外源性。有学者对阴道癌病因学进行的一项以人群为基础的研究显示，5个或以上性伴侣、初次性生活年龄小于17岁、吸烟妇女患阴道癌的风险增高2～3倍；30%的阴道癌患者曾经有肛门生殖器肿瘤病史；超过80%的阴道原位癌和超过60%的患者组织中检测到HPV-DNA。
许多研究人员认为，宫颈疾病的放射治疗可诱发阴道癌。众所周知，在这种情况下到达阴道的辐射量不足以杀死癌细胞，但足以产生诱变作用。据估计，大约50%接受辐照的患者可能发展为原位癌发育不良。
阴道腺病史很重要，因为一些透明细胞、胃或人乳头瘤病毒（HPV）相关类型的原发性阴道腺癌出现于阴道腺病后；既往接受过任何新辅助治疗（化疗、放疗）的病史也很重要，因为这对肿瘤的病理表现（大体和形态学）有显著影响。
E6和E7（两种癌基因）之间的分子间相互作用，被称为人乳头瘤病毒相互作用组，调节基因表达谱和细胞内信号通路，并改变上皮细胞的结构。E6还结合并降解fas相关死亡结构域蛋白（FADD），FADD是一种参与凋亡信号转导的胞质蛋白），抑制fas介导的细胞凋亡。所有这些分子变化促进了对程序性细胞死亡的抵抗。Caspases（含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶）是程序性细胞死亡调控网络的主要分子参与者。因此，E6和E7蛋白的持续作用导致细胞异常增殖，致癌基因突变，最终导致阴道癌。
此外，子宫环造成的阴道损伤、慢性阴道炎、性行为、分娩创伤、肥胖、阴道化学物质暴露和病毒等都是危险因素。慢性刺激性阴道炎，特别是由于持续暴露于阴道子宫托和人乳头瘤病毒感染等异物，与浸润性阴道癌相关。此外，受教育程度较低和经济条件较差也与较高的阴道癌风险相关。