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隆武、鲁王两个南明政权先后覆灭之后，清军分三路向西南进攻，驻守在两广的明朝官员瞿式耜（音sì）等在肇庆拥立佳王朱由榔即位，年号永历，历史上称他永历帝。
公元1647年十一月，明朝将领何腾蛟，依靠大顺军余部的力量，在全州大败清军；瞿式耜在桂林，也打退了清军的进攻。南明军声势大振。但是，由于桂王政权内部的不团结，湖广和广西又被清军占领。过了两年，何腾蛟在湘潭被俘杀害，瞿式耜也在桂林城被清兵攻陷后就义。在桂王政权面临覆灭的时刻，李定国领导的大西农民军，担负起抗清的重任，在西南一带又继续战斗了十多年。
李定国是张献忠手下四名勇将之一，又是他的义子。张献忠最大的义子是孙可望，李定国是老二，张献忠牺牲以后，留下五六万起义军由孙可望、李定国率领，南下贵州、云南。他们派人向永历帝建议，愿意和他们联合抗清。经过一番周折，永历帝看到形势危急，只好依靠大西军，封孙可望为秦王。
孙可望是个野心家，他把永历帝控制在手里，在贵阳作威作福，独断专横，不把抗清放在心里；李定国却一心抗清，他在云南花一年时间，训练了三万精兵，加紧制造武器盔甲：他还找了一批驯象的人，组成一支象队。在做好准备之后，决定出兵进攻清军。
李定国领导的军队士气高涨，军纪严明。他们从云南、贵州一直打到湖南，连战连胜，收复了几座重镇，接着，又三路进攻桂林。驻守桂林的清军主帅孔有德几次派兵迎战，没有交战兵士就逃散了。孔有德不得不亲自带兵到严关，和明军对垒。李定国大军一到，前面是高大的象队，后面是雄赳赳的兵士。大象一上阵吼叫起来，清军的战马听到象吼，就吓得到处乱窜。那时，天忽然下起大雨，电闪雷鸣，象群趁势一冲，清兵大败，明军奋勇追击。李定国把桂林城紧紧包围，日夜猛攻。孔有德亲自登城防守，明军的乱箭射去，正中了孔有德的前额。这时候，他又得到城北山头已被李定国攻占的消息，就放起一把火，投到火里自杀了。
李定国攻进桂林，一面分兵继续肃清残敌，一面安定百姓，把逃到山里的南明官员接回城里。有一天，李定国在七星岩边摆了酒宴宴请官员，他跟官员们说：“现在的局势，就像南宋末年一样。你们不是敬佩文天祥、陆秀夫、张世杰诸公吗？他们的精忠浩气，固然是名留青史，但是我们尽忠国家，毕竟不希望有这样的结局啊。”大家听了，都深深佩服李定国的豪迈气概。
永历帝得到捷报，封李定国为西宁王。接着李定国又带兵打下永州、衡阳、长沙，逼近岳州。清朝廷大为震惊，连忙派亲王尼堪带兵十万反攻长沙。李定国得到消息，知道敌人来势很猛，就主动从长沙撤出，却在退到衡阳的路上设下伏兵。尼堪亲率追击，中了明军的埋伏，尼堪当场被砍死了。
李定国的胜利，引起秦王孙可望的妒忌，孙可望假意邀请李定国商量国事，想暗害李定国；李定国发现他的诡计，只好带兵离开湖南，回到云南。孙可望想提高自己的威望，亲自到湖南进攻清军，却打了个大败仗。
孙可望野心勃勃，想逼迫永历帝让位。他知道要达到这个目的，一定要除掉李定国，就亲自带兵十四万进攻云南。哪里想到，他手下的将士们恨透了他的分裂活动，在双方交战的时候，纷纷倒戈奔向李定国一边，孙军全部瓦解。孙可望狼狈逃回贵阳，又遭到留守贵阳的将士的反对。孙可望走投无路，就逃到长安向清军投降。
南明政权经过孙可望叛乱，力量已经削弱。公元1658年，清兵由降将吴三桂、洪承畴等率领，分三路进攻云南贵州。李定国分三路阻击，都遭到失败，不得不退回昆明，永历帝和他的几个亲信官员惊慌失措，逃往缅甸。
永历帝逃往缅甸后，李定国继续在云南边境上收集人马，打击清军，准备恢复明朝。他接连十三次派人去接永历帝回国，永历帝都不敢回来。
李定国艰苦抗清十多年，没有实现他的愿望，他心情忧愤，终于得病死去。临死时候，他对他的儿子和部将说：“宁可死在荒野，可不能投降啊！”
公元1661年十二月，吴三桂带领十万清兵开进缅甸，逼迫缅甸交出永历帝，带回昆明。一到昆明，永历帝被吴三桂勒死，最后一个南明政权到这时候彻底灭亡。