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进食后的生理性β细胞分泌胰岛素的反应特点是双相模式，与静脉输注葡萄糖试验产生的第一时相和第二时相胰岛素分泌类似。进食后产生急性胰岛素分泌初始相对陡峭的峰值，相当于第一时相胰岛素分泌，通常发生在进食后的前30分钟内。随后是逐渐平缓增加的胰岛素分泌峰值，相当于第二时相胰岛素分泌，发生在口服葡萄糖负荷后30～180分钟。虽然空腹状态下血糖浓度是胰岛素分泌的主要刺激因素，但餐后状态下发挥重要作用的是胃肠道信号（主要是内分泌细胞释放的肠道激素）。这可以通过“肠促胰岛素效应”来解释，与静脉注射相比，口服葡萄糖负荷时可以观察到胰岛素分泌增强。这种肠促胰岛素效应导致的胰岛素分泌占餐后胰岛素分泌总量的一半。这种肠道依赖性营养素诱导的胰岛素分泌主要由两种肠促胰岛素驱动：GLP-1和GIP [29] 。
目前对2型糖尿病的理解是胰岛素抵抗增加的背景下胰腺β细胞功能逐渐衰竭。一旦胰腺无法补偿这种胰岛素抵抗，就会出现高血糖，并加速残余储备细胞的恶化。代谢手术部分恢复了β细胞的功能。腹腔镜Roux-en-Y胃旁路术（LRYGB）、胆胰转流手术（BPD）、袖状胃切除手术（VSG）（如图3-3所示）或腹腔镜可调节胃束带手术（LAGB）后，作为β细胞敏感性标志的急性胰岛素分泌增加。在进行口服葡萄糖耐量试验（OGTT）和混合膳食耐受试验（MMTT）时可以观察到这一点，与术前反应相比，术后的餐后胰岛素的早期分泌和全时段分泌增强。在所有类型的手术后，都会观察到胰岛素曲线下的总面积减少。这是因为随着胰岛素敏感性的提高，维持血糖正常所需的胰岛素减少。其潜在的生理机制尚不清楚，研究人员已经提出了一些可能的机制，例如热量限制，消除葡萄糖毒性可以增强葡萄糖感应，改善胰岛素抵抗可以减少β细胞负担或胃肠道激素信号（即肠促胰岛素）的变化。许多人认为，GLP-1分泌增强是一个与减肥无关但很重要的因素，其有助于VSG、LRYGB和BPD术后β细胞功能的改善 [30～32] 。尽管GLP-1对葡萄糖介导的胰岛素分泌有重要作用，但这些发现指出了其他因素与代谢手术后血糖控制持续改善的相关性。因此，一些研究人员支持热量限制是代谢手术后β细胞功能急剧改善的主要原因，认为其会降低葡萄糖水平，从而降低葡萄糖毒性。毫无疑问，GLP-1释放与热量限制的结合增强了术后早期β细胞功能。这通过体重减轻和血糖正常对β细胞的有益作用进一步实现。尽管如此，值得注意的是，β细胞功能障碍术后改善程度最重要的预测因素是术前胰腺储备本身：术前β细胞越“耗尽”，术后糖尿病缓解的可能性越小 [32] 。
胰岛素敏感性改善的潜在机制取决于评估时间：术后早期和晚期。几天内，可以观察到血糖控制和胰岛素敏感性的改善。大多数研究表明，这种早期改善是继发于肝脏胰岛素敏感性的提高。相比之下，包括骨骼肌和脂肪组织在内的外周组织胰岛素敏感性在术后早期没有变化，但此后逐渐改善并与体重减轻密切相关。这在除BPD手术外的所有外科代谢手术后都能看到，在BPD手术之后，可以观察到肝脏和外周胰岛素敏感性在早期阶段的改善，并且与进行其他肥胖干预的体重匹配的对照组相比，胰岛素敏感性改善更明显 [33] 。
在术后3至6个月，体重减轻发挥着重要作用，是胰岛素敏感性进一步提高的主要驱动因素。在这个阶段，可以观察到外周胰岛素敏感性的改善，并且与体重减轻的程度相关。如欧洲胰岛素抵抗研究组（EGIR）队列中所见，体重指数降低30%预示着胰岛素敏感性增加50%。如前所述，BPD手术是这一说法的例外，因为它在体重显著减轻之前就可快速改善肝脏和外周胰岛素敏感性，尽管人们对其机制尚未完全了解 [33][34] 。
VSG、LRYGB和BPD手术后胰岛素敏感性和体重的长期改善主要归因于抑制食欲的肠道激素（即GLP-1、肽YY和胃泌酸调节素）的增加，有助于增强餐后的饱腹感，最终导致热量和食物摄入量的减少。这里的例外是胃束带手术术后厌食激素不会增加 [35][36] 。胃束带手术能通过神经机制增强饱腹感，由此造成的体重减轻是使胰岛素敏感性提高的主要因素。根据手术类型的不同，肠道激素分泌的增加可以用不同的介质来解释。在LRYGB或BPD的情况下，小肠旁路、胆汁酸或肠道微生物组的变化被认为是可能的介导因素。已经有研究表明，胆汁酸通过L细胞上表达的G蛋白偶联胆汁酸受体Gpbar1（TGR5）间接调节葡萄糖，导致GLP-1结合后释放 [37][38] 。关于肠道微生物群的变化，尚不确定其是否与手术后血糖控制的改善直接相关。然而，如果将健康志愿者的粪便移植给患有代谢综合征的个体，则可以观察到胰岛素敏感性的改善，这与产生丁酸盐的肠道微生物群的增加相关。此外，一些研究表明，将经过LRYGB手术治疗的受试者的肠道微生物群移植给非手术受试者，可以减轻非手术受试者体重。然而，在这些研究中，没有测定葡萄糖代谢和胰岛素敏感性指标的变化。因此，需要更多的研究来阐明肠道微生物组在何种程度上以及通过何种机制改善代谢手术后的葡萄糖代谢。另一方面，VSG手术对胆汁酸循环没有影响。肠道激素释放的增加似乎是胃排空增加的次要原因，胃排空会导致营养物质快速进入小肠，从而刺激肠道激素分泌 [39][40] 。
代谢手术后，肠道内的葡萄糖代谢发生了变化。LRYGB和VSG手术后葡萄糖吸收降低，尽管两者的机制不同。RYGB术后，未消化的营养物质到达共同段，与胆汁酸和其他消化分泌物相遇，从而实现营养吸收。已经表明，由于胆汁酸流量的改变，葡萄糖吸收在消化段中减弱，在共同段中增加。管腔内葡萄糖通过顶端钠-葡萄糖协同转运蛋白1（SGLT1）吸收，该转运蛋白从管腔侧将钠和葡萄糖结合到肠上皮细胞中。因此，肠道对葡萄糖的吸收需要钠的存在，钠来源于胆汁和其他消化液。而在LRYGB之后，胆汁酸转运发生了改变，导致消化段不暴露于这些消化液，而钠不与葡萄糖一起转运。事实上，尽管保留了SGLT1的表达或功能，但排除胆汁酸本身足以减少消化段中的肠道钠-葡萄糖共转运。在这种情况下，胆汁酸通过降低消化段中钠的腔内含量来调节内源性钠的肠道运输 [41] 。这也解释了为什么通过提供富含钠的溶液可以恢复消化段中的葡萄糖摄取。可以说，SGLT2抑制剂对肾脏的作用就像代谢手术对肠道中SGLT1的作用一样。事实上，已有多项研究表明，在2型糖尿病患者中，抑制SGLT1可降低餐后血糖浓度，改善血糖控制 [42] 。
VSG手术也会使小肠葡萄糖吸收能力降低。VSG后，胃的大部分被切除，瘦素和胃饥饿素表达细胞减少。胃饥饿素能增加食欲，抑制胃排空，调节能量消耗，减少葡萄糖诱导的胰岛素释放，降低全身胰岛素敏感性。因此，胃饥饿素浓度与胰岛素敏感性和分泌呈负相关。另一方面，瘦素可通过增强空肠中的葡萄糖转运蛋白2（GLUT2）来促进葡萄糖吸收。最近的一项研究表明，VSG手术后，葡萄糖吸收减少，通过口服瘦素能增强葡萄糖吸收。因此，最近有人假设，VSG后瘦素耗竭是促进葡萄糖稳态改善的主要因素之一，而不是LRYGB后的肠道适应性变化 [43] 。
尽管VSG和LRYGB手术具有相似的有益代谢作用，但在肠道结构、吸收营养成分、肠道激素分泌以及菌群等方面的变化有所不同。已经有研究表明，LRYGB手术后的变化以黏膜增生和肥大为特征的消化段的形态学适应为主。肠黏膜的这些变化是由消化段黏膜暴露于未消化的营养物引起的，在VSG手术后没有发现这种改变。有新的证据表明，这种增生和肥大会导致葡萄糖代谢的重编程，并提高代谢率，以满足更高的能量需求，从而增加肠道对碳水化合物的消耗。通过使用2-[ 18 F]-氟-2-脱氧-D-葡萄糖正电子发射断层扫描计算机断层扫描，可以证明这种较高的代谢率和消化段葡萄糖摄取的增加，其中重塑的肠道表现出仅次于大脑的第二高的葡萄糖消耗 [44][45] 。事实上，肠道葡萄糖摄取和血糖改善呈正相关，这与全身葡萄糖处理的改善一致。这一过程的特点是基底外侧葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的过度表达，这增加了对肠上皮细胞的葡萄糖供应，其方式与缺氧对增殖性癌细胞的作用相同。GLUT1在早期肠组织生长中起重要作用，因此在胎儿中高度表达，然后逐渐消失。有趣的是，由于LRYGB后GLUT1的肠道表达增强，肠道葡萄糖利用率的增加与体重减轻或胰岛素分泌和敏感性的改善无关。值得注意的是，肠黏膜绒毛顶端SGLT1活性增强，而SGLT1能与基底外侧GLUT1协同作用，增加肠道的葡萄糖摄取，以满足更高的能量需求。所有这些发现说明肠道是代谢手术后增加葡萄糖处置的器官 [45][46] 。
小肠的葡萄糖释放由两种主要的糖异生酶触发：葡萄糖-6-磷酸酶（Glc6Pase）和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）。当两种酶都被诱导时，新合成的葡萄糖被释放到门静脉血中。该过程需要肝门静脉葡萄糖感应，该感应最终调节肝脏的内源性葡萄糖产生。该系统需要特定的葡萄糖转运蛋白（GLUT2）的存在，并通过GLP-1增强门静脉葡萄糖感应的作用，抑制肝脏葡萄糖异生，调节全身葡萄糖处置，刺激外周组织的葡萄糖摄取。此外，肠道糖异生的门脉感应导致食物摄入减少。肝门神经系统产生的这些代谢效应通过连接下丘脑中央核的门静脉周围的自主神经系统发生 [47] 。
根据上述小肠葡萄糖释放的机制，一些研究表明，与胃束带术相比，LRYGB手术后，远端空肠和回肠中Glc6Pase和PEPCK的表达量和活性增加。这导致肠道向门静脉血释放葡萄糖增加，抑制肝脏葡萄糖产生和食物摄入。这些影响在胃束带术后体重匹配的小鼠中没有观察到，表明LRYGB术后至少有一部分代谢改善与热量限制或体重减轻无关。另一方面，当GLUT2在接受代谢手术的小鼠体内下调时，肝门感应受损，影响胰岛素敏感性和体重 [47] 。因此，肠道糖异生的增加和通过GLUT2依赖性途径对肝门静脉葡萄糖传感器的刺激被认为是LRYGB提高胰岛素敏感性和减少食物摄入从而有助于解决高血糖的机制之一。然而，以上动物实验的结果还需要人体内研究来证实。
众所周知，脂肪组织功能障碍和身体脂肪过量，特别是脂肪在腹部内脏的中心沉积会降低胰岛素敏感性和β细胞功能，并且，内脏脂肪沉积是2型糖尿病和心血管疾病的独立危险因素。这是因为脂肪组织是一个活跃的内分泌和旁分泌器官，能释放大量激素和细胞因子，不仅影响体重、食物摄入和能量稳态，还能调节葡萄糖和脂质代谢。脂肪细胞衍生的激素越来越多，包括瘦素、脂联素、抵抗素、酰化刺激蛋白、视黄醇结合蛋白4和内脂素等。虽然应该注意到控制体重和改善新陈代谢的因素的重要性，但我们目前所知道的是，除脂联素外，这些激素的循环浓度在肥胖和胰岛素抵抗状态下会增加，在减肥后会降低。过度肥胖基于这些激素/细胞因子，促进慢性低度炎症，这些特点与2型糖尿病的发展有关 [48] 。
如前所述，代谢手术后体重显著下降。在手术减肥后，随着身体脂肪百分比的减少，代谢也在发生改善。这种有益于代谢的脂肪再分配进一步促进手术诱导的体重减轻后的葡萄糖代谢改善：内脏和总脂肪减少介导的肝脏胰岛素敏感性改善以及肌肉含量相对增高（促进骨骼肌葡萄糖摄取） [49] 。
但不仅身体成分有所改善，脂肪组织本身也经历了一些变化，包括分泌谱、脂肪细胞、形态以及糖脂代谢。关于脂肪因子，瘦素和炎性细胞因子（如TNF-α和几种白细胞介素）减少，脂联素浓度增加，从而导致几种心血管代谢危险因素减少。此外，已证明脂联素浓度与2型糖尿病缓解程度呈正相关。
胰岛素可增强脂肪特异性葡萄糖处理的能力。胰岛素受体是一种酪氨酸激酶，其激活导致胰岛素敏感葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）从细胞内储存室易位至质膜。胰岛素刺激的AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）和GLUT4的活性在肥胖和2型糖尿病患者中被下调，其基因的选择性失活损害了胰岛素依赖性脂肪葡萄糖的处理，导致2型糖尿病。已经表明，体重减轻后，胰岛素刺激的激酶活性恢复，LRYGB手术后1年，脂肪组织中胰岛素诱导的信号传导和GLUT4活性有所改善 [50] 。这些与血浆脂联素水平和通过高胰岛素正常血糖钳夹评估的全身胰岛素敏感性相关。几项研究还表明，代谢手术后脂肪细胞形态也发生了变化：脂肪分解途径增加，脂肪细胞增生，细胞体积减小，从而提高全身胰岛素敏感性（如图3-5所示）。
图3-5 肝代谢手术后2型糖尿病缓解的机制