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双循环假说于2008年发表，旨在推测2型糖尿病发展和逆转的原因以及病理生理学机制 [18] 。这在几项研究中得到了验证，所有研究都强调了肝脏和胰腺内的过量脂肪在该疾病发病机制中的作用。DiRECT已明确证明，通过饮食减肥缓解2型糖尿病是可行且持久的。此外，DiRECT的机制研究扩展了我们对2型糖尿病发展的认识，已经证实肝内和胰腺内脂肪的减少是糖尿病缓解的先决条件，前提是消除代谢负担后β细胞具有恢复能力 [19] 。此外，在胰腺脂肪积聚和β细胞功能方面占据中心地位的肝脏脂蛋白输出，最近被证明与2型糖尿病的缓解和再发展有关。糖尿病再发展的一个重要原因就是肝脏输出脂蛋白中棕榈酸的增加，因为棕榈酸是新生脂肪生成的必要产物，也是对β细胞毒性最大的脂肪酸。需要进一步研究2型糖尿病患者的脂蛋白和脂质代谢紊乱，特别是考虑到心血管疾病的风险增加。关于脂质种类和脂肪酸中间体与2型糖尿病的发展及心血管风险的关系，还有许多问题有待回答 [7] 。
2型糖尿病可逆性途径的“双循环”假说被提出已有十多年历史 [18] 。其假设：（1）长期摄入过多的热量会使其以甘油三酯的形式被转移到肝脏和其他部位。而肝脏中的过量脂质将降低肝细胞对胰岛素的反应，导致肝脏胰岛素抵抗，从而无法关闭糖异生，造成高血糖和随后的高胰岛素水平。研究表明，在人和动物模型中，脂肪酸的从头合成在很大程度上促成了肝脂肪变性，而这主要是由胰岛素刺激引起的。2型糖尿病患者基础胰岛素水平高，在此情况下，则会引发高脂血症和高血糖的“肝脏恶性循环”。（2）在2型糖尿病发展的早期，β细胞通过增加胰岛素分泌、提高基础胰岛素水平和加强肝脏循环对肝脏胰岛素抵抗作出反应。在这种情况下，极低密度脂蛋白-甘油三酯（VLDL-TG）的肝脏输出将增加，从而推高循环中的甘油三酯水平。皮下脂肪组织提供代谢耐受良好的脂肪储存区，但其储存能力在不同个体中受到不同程度的限制。随着肝脏VLDL-TG输出的增加，个人脂肪阈值将被突破，胰腺和其他部位将出现异位脂肪积聚。这将启动“胰腺恶性循环”，毒性脂肪代谢物将导致易感个体的β细胞功能障碍。由于β细胞有一定的代偿能力，这在疾病进展的早期阶段是可以耐受的。然而，当β细胞不能代偿其功能损失时，2型糖尿病将会出现（如图3-4所示）。
图3-4 “肝脏恶性循环”与“胰腺恶性循环”的双循环机制
肝脏是通过内源性葡萄糖生成调节血糖的中心。胰岛素抵抗与代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）之间的关联已被充分证明。尽管目前尚不清楚代谢相关脂肪性肝病是一个致病因素还是胰岛素抵抗的结果，但普遍认为两者都与2型糖尿病的发病机制有关 [20] 。
代谢相关脂肪性肝病会增加2型糖尿病患者的心血管风险。这可能与脂质代谢改变相关的高动脉粥样硬化特征有关。研究发现，几乎所有2型糖尿病患者都有不同程度的代谢相关脂肪性肝病，并且在减肥后肝脏脂肪迅速恢复正常。重要的是，这与肝脏VLDL-TG输出的显著减少和肝脏胰岛素抵抗的正常化有关 [7] 。
肝脏的另一个主要功能是维持脂质稳态。这主要通过输出VLDL-TG和清除其他脂蛋白残留物来调节。在2型糖尿病中，脂质代谢异常是心血管疾病（CVD）发展的主要危险因素。2型糖尿病患者脂质代谢紊乱的特征是肝脏VLDL-TG的过度产生。这与葡萄糖和胰岛素水平升高时激活脂肪生成基因的转录因子的表达有关。来自脂肪组织的游离脂肪酸是健康个体在禁食条件下产生VLDL-TG的主要来源。在2型糖尿病患者中，肝脏VLDL-TG显著增加。体重减轻后肝脏的VLDL-TG可以显著下降。但这仅发生在那些糖尿病缓解的患者中。在那些没有达到缓解的糖尿病患者中，肝脏VLDL-TG生成量和血浆VLDL-TG浓度的变化都是微弱的。另一方面，糖尿病缓解的丧失与肝脏VLDL-TG生成量和血浆VLDLTG浓度的显著升高有关，这表明VLDL-TG与2型糖尿病的发展可能有因果关系，尽管这项工作需要在适当的动物模型中进行研究，以证明该因果关系 [7] 。
载脂蛋白ApoB和ApoE是调节极低密度脂蛋白分泌和代谢的两种主要脂蛋白。ApoB的肝脏合成对于成功组装和分泌极低密度脂蛋白颗粒至关重要。与此相反，ApoE通过与肝细胞上的特定受体结合来决定肝脏对脂蛋白残留颗粒的摄取。因此，ApoE对于清除循环中这些高度致动脉粥样硬化的脂蛋白至关重要。2型糖尿病缓解后高密度脂蛋白胆固醇水平显著升高。因此，研究糖尿病缓解后血浆ApoB和ApoE动力学的变化是有意义的。此外，据报道，ApoE基因的遗传多态性会影响阿尔茨海默病和心血管疾病患者的脂质代谢 [21] 。
过量摄入的能量必须储存起来以备将来使用。糖原合成使葡萄糖储存在肝脏和肌肉中，这一过程由胰岛素调节。当糖原储存空间被填满时，多余的能量将以甘油三酯的形式转移到脂肪细胞中，脂肪细胞通常位于皮下脂肪组织。在2型糖尿病中，肝脏和肌肉胰岛素抵抗将限制糖原储存，并将多余的能量推向脂肪组织。事实上，高水平的葡萄糖和胰岛素可以刺激促进脂肪生成的转录因子，这使得能量以脂肪形式储存这一途径在2型糖尿病患者机体中占主导地位 [22] 。
皮下脂肪储存的能力有限，这是由遗传、性别和年龄等因素决定的。事实上，这些是决定个体对2型糖尿病易感性强弱的主要因素。此外，据报道，炎症会抑制脂肪组织的扩展能力。2型糖尿病患者的代谢过程与脂肪组织的扩展有关。首先，由于脂肪组织中的胰岛素抵抗，抑制脂肪分解的胰岛素功能将受到影响。而脂肪分解将产生高脂肪酸底物，肝脏VLDL-TG的产生将增加。其次，以VLDL-TG形式存在的多余能量将被转移到循环中，继而保存到体内器官及其周围。再次，高浓度的饱和脂肪酸会引发炎症反应，这会降低脂肪储存能力并将脂肪转到异位部位。最后，肝脏和胰腺内过量甘油三酯的代谢将导致毒性脂质代谢产物激活细胞过程，损害肝细胞和β细胞功能 [19] 。
除了储存能量，脂肪细胞还能产生多种调节性脂肪因子，这些因子可以影响我们的新陈代谢。据报道，瘦素和脂联素可通过调节葡萄糖和脂肪酸代谢发挥抗糖尿病作用。此外，血浆瘦素与脂联素的比值被认为是2型糖尿病和代谢综合征致动脉粥样硬化的标志。
哺乳动物包括人类体内的脂肪组织可分为白色脂肪组织和棕色脂肪组织。前者就是我们通常认为的脂肪，广泛分布于皮下组织和内脏周围。它是能量仓库，能将多余的能量以脂肪的形式储藏起来。而棕色脂肪组织则是通过自身细胞内大量的线粒体将食物中的能量转化成热能。棕色脂肪组织对身体代谢具有重要的调节功能 [23] 。它的生物学特性及其在2型糖尿病发病机制中的作用值得进一步研究。
脂肪胰的概念正逐渐为人们所广泛接受。据报道，脂肪胰在大多数胰腺相关疾病中很常见，包括2型糖尿病、胰腺炎和胰腺癌 [19] 。有报道称，与非糖尿病对照组相比，2型糖尿病患者胰腺内脂肪升高。糖尿病的逆转始终与胰腺脂肪的大量减少和胰岛素分泌的正常化相关。根据双循环假说，多余的脂肪通过肝脏VLDL-TG输出输送到胰腺。初步研究表明，VLDL-TG输出的下降与胰腺内脂肪的逐渐减少以及β细胞功能的恢复相关。DiRECT项目的进一步研究证实了这些发现，并表明VLDL-TG生成和胰腺内脂肪含量的变化与糖尿病逆转和再发展有关。此外，已经证实VLDL-TG中的棕榈酸特定富集可能会推动这些过程 [7] 。饱和脂肪酸对β细胞功能的有害影响早已为人所知，研究人员提出了几个概念来解释脂质诱导的β细胞损伤，包括细胞凋亡和细胞去分化（如图3-2所示）。然而，导致β细胞功能障碍的确切机制仍不确定。β细胞去分化似乎是最有可能的，并已成为人们最广泛接受的解释2型糖尿病中β细胞衰竭的原因。该解释提出，在过量脂肪和葡萄糖的代谢条件下，β细胞转化为α细胞表型。β细胞去分化的结论性数据有限，尤其是在人类研究中 [24] 。最近，报道了β细胞去分化的两种主要调节因子：生长分化因子-15（GDF-15）和成纤维细胞生长因子-21（FGF-21） [25] 。但还需要更多的专门工作来确定导致2型糖尿病患者β细胞功能障碍和恢复的因素。
动物和人类研究的数据表明了饱和脂肪酸在诱导内质网（ER）应激（导致β细胞功能障碍）中的潜在作用。而最近的研究强调了支链氨基酸（BCAA）在2型糖尿病中的作用 [26] 。据报道，支链氨基酸刺激胰岛素分泌并激活与β细胞质量和功能相关的mTORC1激酶。mTORC1是自噬的负调节因子，自噬是一种已知的调节脂质代谢的过程，据报道受饮食热量水平的调节。高脂条件下β细胞自噬异常，消除这种代谢应激可恢复自噬功能。有人提出了几种细胞机制来解释β细胞去分化。临床和新陈代谢研究以及其他细胞和动物研究都支持这一过程是由脂肪诱导的代谢物驱动的，这些代谢物导致内质网应激，从而导致β细胞功能障碍。数据证实，β细胞损伤在糖尿病发病后的早期是可逆的，这支持了β细胞去分化而非凋亡的理论。2型糖尿病逆转的潜在过程可能是在体重减轻去除了有毒代谢条件后β细胞的再分化，但这仍有待实验确定 [27] 。暴露于棕榈酸后的β细胞恢复自噬功能可能有助于β细胞再分化。
总之，2型糖尿病现在可以被视为肝脏和胰腺内脂肪含量过多的状态。决定糖尿病发展和缓解的潜在病理生理机制已有部分了解。肝脏VLDL-TG输出紊乱以及过量摄入热量期间脂质代谢的相关异常似乎是该疾病发病机制的核心，需要进一步研究以确定毒性脂质代谢物以及它们导致β细胞功能障碍的确切体内机制。