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先天遗传因素和后天环境因素的相互作用导致胰腺的胰岛β细胞功能衰竭，是2型糖尿病发生、发展的关键。β细胞是独特的内分泌细胞，在多种复杂信号的调控下合成、储存和分泌胰岛素，从而严格调节血糖浓度。β细胞的平均直径为10微米（μm），每个β细胞含有约20皮克（pg）胰岛素。β细胞是人类胰岛中最常见的细胞类型，占胰岛细胞总数的50%～80%。通过对尸检样本、器官供体样本和外科手术样本的研究发现，人类的β细胞总重量在0.6～2.1g之间，β细胞的体积和面积分别为胰腺的1.1%～2.6%和0.6%～1.6%。在健康个体中，β细胞每天分泌30～70单位的胰岛素（主要取决于体重、体力活动和饮食习惯），其中一半在每天24小时的基础条件下分泌，一半在进食时分泌。胰岛素分泌最重要的调节因子是葡萄糖，它既是胰岛素分泌的触发器，又是胰岛素分泌的放大器。其他能调节胰岛素分泌的因素包括除碳水化合物（糖类）以外的营养素（如脂肪分解产物脂肪酸，蛋白质分解产物氨基酸等）、激素和神经递质。
2型糖尿病约占所有糖尿病病例的90%，β细胞缺陷包括β细胞数量减少和功能障碍两方面。细胞研究表明，2型糖尿病中普遍存在的β细胞缺陷是功能障碍，而不是细胞数量减少（凋亡或坏死）（如图3-2所示）。因此，在某些条件下，有功能障碍的β细胞可能会恢复胰岛素分泌，进而使血糖水平恢复到正常或接近正常区间，这种改善就是糖尿病缓解，可以通过改变生活方式或采取一些干预措施来实现 [3] 。
图3-2 2型糖尿病β细胞损伤的示意图
自英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）以来，人们一直认为有功能的β细胞数量的下降始于2型糖尿病发病之前，并在2型糖尿病发病之后持续进展，导致血糖控制恶化，需要逐步加强糖尿病治疗，最终往往需要外源性胰岛素治疗。这种恶化机制包括长期暴露于饱和脂肪酸（脂毒性）、高糖（糖毒性）或两者组合（糖脂毒性），可能激活、加剧线粒体功能障碍、内质网应激、氧化应激、细胞特性丧失等 [4] 。
越来越多的证据表明，缓解代谢应激可以改善β细胞功能，甚至可以实现2型糖尿病的缓解。20世纪90年代，一项研究调查了脂质输注对胰岛素分泌的短期和长期影响。12名健康个体接受了24小时Intralipid（10%甘油三酯乳剂）输注，分别在隔夜禁食（基线）、静脉注射Intralipid后6小时和24小时，以及停止输注Intralipid后24小时（恢复试验），进行静脉葡萄糖耐量试验。Intralipid输注使血浆脂肪酸浓度增加了三倍。与基线相比，输注6小时时检测到葡萄糖引起急性胰岛素分泌增加，但24小时时检测到胰岛素分泌下降。再经过24小时恢复期后，空腹血浆脂肪酸浓度和葡萄糖引起的胰岛素分泌已恢复到基线值，这表明体内“脂肪毒性”诱导的β细胞功能改变是可逆的 [5] 。
后来发现，脂肪毒性对有糖尿病家族史的受试者影响尤其明显。对有或无2型糖尿病家族史的正常葡萄糖耐量个体进行4天脂质输注，其间评估胰岛素分泌。两组分别有13名和8名受试者随机接受脂质（Liposyn Ⅲ，20%甘油三酯乳剂）或盐水输注。在第1天和第2天标准化混合餐后测量胰岛素和C肽水平，并在第3天通过静脉输注葡萄糖进行高血糖钳夹试验。在没有家族史的受试者中，混合餐后和高血糖钳夹期间，脂质输注显著增加了胰岛素分泌。相反，在有2型糖尿病家族史的受试者中，第一时相和第二时相胰岛素分泌均显著降低。在校正胰岛素敏感性后，这些改变显得更加明显。因此，有2型糖尿病遗传风险的受试者更容易受到血浆脂肪酸增加引起的β细胞功能损害的影响，在接受混合餐和静脉输注葡萄糖后会引起胰岛素分泌减少。在一项后续研究中，同一组患者使用抗脂肪分解的烟酸衍生物阿昔莫司降低血中脂肪酸后，β细胞功能得到改善。该研究采用双盲交叉设计，9名有2型糖尿病倾向的非糖尿病患者随机接受药物或安慰剂治疗两天。结果显示，阿昔莫司使血浆脂肪酸水平降低了1/3，这与混合餐试验期间β细胞功能的改善有关。更明显的是，高血糖钳夹期间的第一时相和第二时相胰岛素分泌也有所改善，在调整了胰岛素抵抗因素后，这种情况进一步明显。这项研究提供了进一步的证据，表明脂肪毒性可以损害β细胞功能，至少在易患2型糖尿病的个体中如此，并且如果代谢损伤得到缓解，β细胞功能障碍就可以恢复，2型糖尿病得以缓解 [6] 。
以上胰岛β细胞功能的恢复与否以及如何缓解2型糖尿病的情况，也在2型糖尿病患者中得到证实。2型糖尿病受试者可通过碳水化合物限制和低热量饮食（通常与体育锻炼相结合）、药物治疗和减肥手术来缓解糖尿病。在大多数糖尿病缓解的研究中，胰岛β细胞功能得到改善。在最近的DiRECT临床试验中，46%的低热量饮食患者实现了2型糖尿病缓解和持续的非糖尿病血糖控制 [1] 。在对干预组的64人和对照组的26人进行的子研究中，无论血糖是否正常，胰腺脂肪含量都会下降。糖尿病缓解患者的第一时相胰岛素分泌恢复，并在一年内持续恢复。有趣的是，与复发患者相比，糖尿病持续缓解患者的肝脏甘油三酯生成和棕榈酸含量较少，胰腺脂肪不再积累，并在2年内维持了第一时相胰岛素分泌 [7] 。
最近有广泛报道称，降糖药物对2型糖尿病患者的β细胞可能产生有益影响。已经发现二甲双胍、吡格列酮、DPP-4抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和外源性胰岛素单独或联合使用可增强β细胞功能。2型糖尿病高危人群或新诊断糖尿病患者的胰岛素释放增加40%～70% [8] 。但除了极少数例外，大多数患者经治疗产生的有益作用在停药后不久就消失了 [9] ，这表明降糖药物增强β细胞功能的作用有限。
在减肥手术中，袖状胃切除术、Rouxen-Y胃旁路术和胆胰转流术可改善血糖控制（如图3-3所示），并可促进2型糖尿病的缓解，而那些存在残余β细胞功能的患者糖尿病的缓解更明显 [10] 。术后糖尿病的缓解可能与体重减轻无关，因为减肥手术后大多数2型糖尿病患者胰岛素分泌迅速改善，但并非所有患者都持续存在胰岛素分泌改善。Roux-en-Y胃旁路术或胆胰转流术后1～4周，可观察到患者静脉输注葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌恢复，这可发生在明显的体重减轻之前，并有助于糖尿病的改善或缓解。尽管减肥手术后促进β细胞功能的机制仍不清楚，但GLP-1释放增加和肠促胰岛素作用增强被认为是主要原因 [11] 。
图3-3 常用代谢手术示意图
总之，这些体内结果表明，某些2型糖尿病患者的β细胞功能可以恢复，从而实现并可维持糖尿病的缓解。
在过去的几年中，β细胞功能障碍的可逆转性已经在体外分离的人类胰岛中进行了直接测试。使用从器官捐献者的胰腺中分离获得的人类胰岛，可以独立于体内混杂因素来评估β细胞特性，更重要的是，可以揭示胰岛细胞的形态和分子特征。在早期研究中，将7名非糖尿病供体的胰岛先在正常浓度（5.5mmol/L）或高浓度（16.7mmol/L）葡萄糖培养基中培养48小时。然后进行“急性胰岛素释放”灌流试验：将低浓度（3.3mmol/L）葡萄糖分别转换为16.7mmol/L葡萄糖或10.0mmol/L精氨酸灌流胰岛。先在高糖下培养48小时的胰岛失去了葡萄糖刺激的“急性胰岛素释放”，但保留了精氨酸刺激的“急性胰岛素释放”的功能，支持了由糖毒性诱导的β细胞对葡萄糖敏感性选择性丧失的概念。值得注意的是，在含有5.5mmol/L葡萄糖的培养基中再培养48小时后，胰岛部分恢复了葡萄糖刺激的“急性胰岛素释放”功能。几年后，一项将胰岛更长时间暴露于高糖中的研究进一步证实了β细胞功能障碍可逆性这一发现。该研究将非糖尿病供体胰岛暴露于33.0mmol/L葡萄糖中4天和9天。在这种糖毒性培养后，胰岛素含量（与胰岛素合成相关）和葡萄糖刺激的胰岛素释放量显著减少。有趣的是，当先前在高糖中培养的胰岛被转移到5.5mmol/L葡萄糖中3天时，大多数β细胞改变可以部分可逆性恢复 [12] 。
最近一项针对大量人类胰岛开展的综合性研究用以评估糖脂毒性对β细胞功能的直接影响，以及糖脂毒性作用在洗脱后是否持续或可逆。通过体外糖脂毒性处理，反映最常见的饱和脂肪酸——棕榈酸和高葡萄糖的病理性浓度与糖脂毒性的关系。胰岛分离后，将胰岛保存在对照培养基（含5.5mmol/L葡萄糖）中2天。然后在糖毒性因素（11.1mmol/L或22.2mmol/L的高葡萄糖）、脂毒性因素（0.5mmol/L的棕榈酸）单独或联合存在的情况下培养2天。随后洗脱毒性因素，也就是将胰岛在正常培养基中再培养4天。经棕榈酸和/或22.2mmol/L的高葡萄糖培养后，胰岛葡萄糖刺激的胰岛素分泌下降。值得注意的是，单用棕榈酸或高糖，在洗脱后可以恢复胰岛素分泌功能，但这两种毒性应激因素组合后功能不能恢复，这表明糖脂代谢应激诱导的β细胞功能障碍在某些条件下是可逆的，而在其他条件下是持续的。对暴露于棕榈酸和/或高糖的胰岛进行转录组分析，确定了数百个参与代谢途径、内质网应激和炎症的差异表达基因。有趣的是，糖脂代谢应激源和/或洗脱诱导的基因表达特征至少部分与2型糖尿病胰岛的转录组重叠 [13] 。
这些体外实验的结果在胰岛细胞水平上直接证实了人类体内的发现，更重要的是揭示了潜在的机制。人类胰岛长期暴露于高血糖环境可能与β细胞功能改变的更深刻机制有关。
糖尿病患者已经存在胰岛β细胞功能障碍，那么其功能是否可以恢复呢？目前已有多项研究结果提示2型糖尿病患者的胰岛缺陷可以恢复。针对2型糖尿病患者胰岛可逆性的首次研究纳入了6名患者。数据显示，与非糖尿病人的胰岛相比，2型糖尿病患者的胰岛表现为胰岛素含量降低、成熟胰岛素颗粒减少、葡萄糖刺激的胰岛素分泌受损、胰岛素mRNA表达减少、胰岛细胞凋亡增加、硝基酪氨酸（氧化应激的标志物）表达增加以及参与氧化还原平衡的基因表达增加。值得注意的是，2型糖尿病胰岛暴露于治疗浓度的二甲双胍24小时后可增加胰岛素含量，增加成熟胰岛素颗粒的数量和密度，改善葡萄糖刺激的胰岛素分泌，增加胰岛素mRNA表达，减少凋亡。这些影响与二甲双胍暴露后氧化应激降低，硝基酪氨酸水平降低以及还原型辅酶Ⅱ（NADPH）氧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽（GSH）过氧化物酶表达变化有关 [14] 。一项研究将来自7名2型糖尿病和11名非糖尿病供体的胰岛暴露于10nmol/L艾塞那肽（一种肠促胰岛素GLP-1类似物）48小时。结果显示，肠促胰岛素可能对2型糖尿病胰岛有直接的有益作用。艾塞那肽改善了2型糖尿病和非糖尿病胰岛的葡萄糖刺激的胰岛素分泌 [15] 。另一项研究将胰岛暴露于肠促胰岛素45分钟（急性暴露：0.1、1、10或100nmol/L）或2天（长期暴露：10nmol/L）。急性暴露于GLP-1或GIP，改善了非糖尿病胰岛中葡萄糖刺激的胰岛素释放，但GLP-1和GIP没有明显的协同作用。用10nmol/L GLP-1或100nmol/L GIP单次治疗（急性暴露）2型糖尿病患者的胰岛也观察到类似的效果。GIP或GLP-1联合GIP长期治疗（长期暴露）的2型糖尿病胰岛的胰岛素分泌也得到改善。在2型糖尿病和非糖尿病胰岛中，肠促胰岛素暴露后的胰岛素、PDX-1和Bcl-2表达更高。肠促胰岛素对人β细胞有益作用的机制尚不完全清楚，但据报道，GLP-1受体激动可诱导内质网伴侣BiP和抗凋亡蛋白JunB的表达 [16] 。
在β细胞功能障碍可逆性的机制研究方面，近期的一项工作研究了调节自噬（导致细胞内成分降解和再循环）对β细胞功能、存活和超微结构的影响。17名非糖尿病和9名2型糖尿病器官供体的胰岛与10ng/mL雷帕霉素（自噬诱导剂）、5mM3-甲基腺嘌呤（3-MA）或1.0nM布雷菲德菌素-A（此二者均为自噬阻断剂）一起培养1～5天，并在有或无代谢性（0.5mM棕榈酸盐）、化学性（0.1ng/mL布雷菲德菌素-A）内质网应激源的条件下进行研究。在非糖尿病胰岛中，棕榈酸和布雷菲德菌素-A降低了葡萄糖刺激的胰岛素分泌；雷帕霉素可预防棕榈酸诱导的细胞毒性损伤，但不能预防布雷菲德菌素-A。棕榈酸暴露会增加非糖尿病胰岛中的β细胞凋亡，雷帕霉素可阻止这种凋亡，3-甲基腺嘌呤可使其恶化。棕榈酸和布雷菲德菌素-A都能诱导内质网应激标记物（PERK、CHOP和BiP）的表达，而雷帕霉素可阻止这种表达。在2型糖尿病胰岛中，雷帕霉素改善胰岛素分泌，减少β细胞凋亡，保护胰岛素颗粒、线粒体和内质网超微结构；这与PERK、CHOP和BiP基因表达的显著降低有关。自噬改变与β细胞功能障碍和死亡有关，在2型糖尿病供体的胰岛中存在mTORC1（雷帕霉素复合物1的作用靶点，抑制自噬途径）的过度活化。此外，棕榈酸暴露可能导致溶酶体去酸化，从而损害自噬。以上所有都支持恢复自噬可以改善人类β细胞健康这一观念 [17] 。
总的来说，胰岛β细胞衰竭对2型糖尿病的发生、发展和进展性恶化至关重要。胰岛β细胞分子特性的相关变化可以作为干预的目标，通过改善β细胞功能促进2型糖尿病缓解。造成胰岛β细胞衰竭的原因包括遗传和环境因素以及细胞内细胞器（如内质网和线粒体）的作用。现有证据表明，2型糖尿病受试者的β细胞功能障碍可以通过某些减少氧化和内质网应激和/或促进自噬的治疗方案来逆转。另外，在低热量饮食和减肥手术后，不同比例的患者的糖尿病得到缓解，可见减轻代谢压力能直接改善β细胞健康状态。