瘦素：产生饱足感的决定因素

凯伦的极度肥胖颠覆了她和家人的生活，而造成这一系列后果的是她遗传物质DNA上的一个单一“错误”，或者说突变。这种肥胖被称为单基因肥胖。我们的DNA上含有编码蛋白质的基因，能编译人体所含的全部蛋白质，比如能够组成我们肌肉和眼睛的那些蛋白质。DNA突变会导致畸形蛋白质的形成，从而导致疾病（比如某些肌肉疾病）的发生。凯伦的基因突变就正好发生于编码瘦素受体蛋白的基因中。对于凯伦而言，这种突变不仅导致食欲增强，还导致静息代谢减弱。这是一个非常糟糕的组合，使得凯伦在极度饥饿的时候却只能摄取低于平均水平的热量。

然而，不是所有食欲旺盛的人都有这种突变。事实上，它非常罕见。在荷兰，我们已知仅6名儿童携带这种突变。据报道，在全球范围内，携带这种突变的病例数为88例，其中21例来自欧洲。我们和从事肥胖研究的学者奥兹埃尔·阿布依（Ozair Abawi）、洛特·克莱恩德斯特（Lotte Kleinendorst）研究了超过77000名欧洲人的基因组，通过计算，得出如下结论：在欧洲，至少应有998人患有瘦素受体功能缺陷。然而，绝大多数瘦素受体功能缺陷患者从未得到确诊！

尽管非常罕见，但这种基因突变和它所造成的后果却使我们更加清晰地认识到脂肪是如何参与人体功能调控的。随之而来的，是一系列具有突破性的新发现。这些突破性新发现背后的漫漫科研长路非常有趣，我们将对此进行更加深入、更加详尽的介绍。

让我们回到20世纪40年代。那时，在美国缅因州巴尔港小镇上的一个大实验室里，有一群研究人员为了做动物实验而大量繁殖小鼠。这些小鼠有着相同的遗传背景，所以它们的DNA也是一致的，就像同卵双胞胎那样。因此，在进行医学实验时，比如测试某种药物时，这些小鼠对被测药物的反应也基本上是一样的，因此测试结果的不同就能非常直观地显示出药物的效果。

但在1949年夏天，实验室的研究人员发现了一些奇怪的事情。一开始，研究人员发现有一窝小鼠从小就比别的小鼠重，进一步观察发现，这些肥胖小鼠比正常小鼠更懒得动弹，吃的却要多得多。其中一只小鼠甚至饿到摊开四肢趴在笼子里，把头埋进装食物的碗里，这样它一整天都能吃个不停。奇怪的事情就此发生了！研究人员推测，这些小鼠的遗传物质一定是发生了突变，于是他们决定从这些肥胖小鼠及其体型正常的父母身上提取DNA进行比对。果然，这些肥胖小鼠的DNA序列在某个位置和正常小鼠不同，出现了突变。这一突变被命名为“ Ob ”（意为肥胖，“ Ob ”是英文肥胖一词“obesity”的前两个字母）。这一基因突变对肥胖研究至关重要，因为在那时（到20世纪50年代初为止），人们对肥胖是如何发生、发展的还知之甚少，而这一基因突变的发现是否会揭开其中的一个谜题呢？研究人员迫不及待地想要得到答案。巧合的是，另一些研究人员此时发现了一个非常神奇的脑区——下丘脑，这个脑区（我们将在第五章详细讲述）似乎负责使人在吃完一餐后产生饱足感。假如小鼠的这一脑区被损坏，那么它们会因为再也无法感到饱足而一直处于饥饿状态，最终变得肥胖。与此同时，英国科学家肯尼迪（Kennedy）和哈维（Hervey）提出了一个假说：脂肪组织可能会产生某种激素（知识盒5）并将其释放到血液中，这种激素通过与位于脑中饱足感中心的激素受体相结合，从而使人产生饱足感。这是一个非常前沿的理论，因为在此之前，人们一直认为脂肪组织只是用来储存脂肪的。肥胖基因的发现和这个假说的提出是否有关联呢？这个问题很值得深入探讨，因为不久后，还是在巴尔港的那个实验室里，另一个种系的一窝小鼠出生了，它们也是从小就肥胖，并且食欲极其旺盛。与之前 Ob 种系的肥胖小鼠不同，这些小鼠很早就患上了糖尿病。于是，发生这一突变的基因就得名为“ Db ”（意为糖尿病相关，“ Db ”是英文糖尿病一词“diabetes”的缩写）。

随后，在20世纪60年代末， Ob 基因和 Db 基因的功能得到了彻底的研究。受限于当时的科学技术水平，为了确定 Ob 基因和 Db 基因突变的影响，研究人员精心设计了一个相当令人毛骨悚然的实验：将一只正常小鼠的供血系统和一只 Ob 小鼠的供血系统连接起来。这项全新的、将两个活物通过供血系统连接起来的技术称为“异种共生”——两个个体共享一个血液循环系统，就好像连体婴儿那样。接下来发生的事情就万分神奇了， Ob 小鼠开始吃得越来越少，体重也逐渐减轻，直到 Ob 小鼠和与它连体的正常小鼠一样瘦为止。

从这个实验中，我们可以得出以下几个结论。很明显， Ob 小鼠的血液中缺乏能产生饱足感的物质。然而，当通过技术手段将它与一只正常小鼠相连，共享一套血液循环系统后，这种情况发生了改变。显然，正常小鼠可以产生这种物质，并通过血液将这种物质传递给 Ob 小鼠。结果，从与正常小鼠相连的那一刻起， Ob 小鼠就会开始减掉大量体重。

研究人员还做了另一个实验，将 Db 小鼠的供血系统与正常小鼠相连。这时，与上一实验结果完全不同的结果出现了！正常小鼠迅速消瘦，并在50天内因饥饿而死亡。我们一会儿会详细阐述出现该现象的原因。不过， Db 小鼠完全没有受到影响，它没有减重，仍旧大量进食。这提示我们，与 Ob 小鼠不同， Db 小鼠对正常小鼠血液中的未知物质具有抗性。

直到1994年，研究人员才搞清楚了存在于正常小鼠血液中的这种未知物质究竟是什么，以及它是从哪里产生的。这种物质与能在正常小鼠脂肪中大量生成，而在 Ob 小鼠脂肪中完全无法生成的一种激素有关，这意味着 Ob 小鼠缺乏这种激素。后续实验表明，当将这种激素注射到 Ob 小鼠体内后， Ob 小鼠会减少对食物的摄取，体脂也随之减少。你可以认为 Ob 小鼠身上由于基因突变而引起的病症已经被“治愈”了。人们将这种激素命名为“瘦素”，英文为“leptin”，源于希腊单词“ leptos ”，意为纤瘦的。随后，瘦素成了第一种被证实由脂肪产生的激素。

不过，那个含有 Db 基因的DNA片段又有什么作用呢？原来它编码了瘦素受体。我们之前已经解释过，激素只有与它的受体结合才能发挥作用（知识盒5），就像你的钥匙只有插进了你家门锁的锁眼中才能打开你家的大门一样。说到瘦素，也是同样的道理。这些瘦素受体分布在人体的不同部位，包括脑中的饱足感中心。 Db 小鼠可以生成瘦素，事实上，它可以生成大量的瘦素，因为它的脂肪非常多。但问题是，它的瘦素受体是有缺陷的，因而瘦素无法使 Db 小鼠产生饱足感。这就解释了在将 Db 小鼠与瘦素受体功能正常的小鼠连接起来的异种共生实验中，正常小鼠在与 Db 小鼠相连后迅速消瘦，并在50天内因饥饿而死亡这一现象。 Db 小鼠血液中的瘦素含量极高，这使得与之共生的正常小鼠胃口剧减，以至于饿死。因此，就像你所看到的那样，在繁殖小鼠时，研究人员高度集中的注意力带来了具有突破性的发现：原来，瘦素是产生饱足感的决定因素。 8qND56TBOXw7Hc1ijBHNv7eI2+R4XdwsBoXg5+zxhs/H/JkSnuDGJZGCp8btcAAC