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东汉初年，匈奴彻底分裂为南北二部。这是匈奴史上的一个转折点。
建武二十二年（46年），匈奴单于舆死，匈奴贵族为争夺单于之位又闹了起来。单于弟、左贤王蒲奴继位，而一直在觊觎单于位的右奥键日逐王比，因不得立，愤恨不已。比是呼韩邪单于之孙、乌珠留单于之子，驻牧在匈奴的南部。这时，匈奴中连年发生严重的旱、蝗灾害，赤地千里，草木枯槁，人、畜疫病流行，死亡过半。蒲奴派遣使者向东汉请求和亲，希望得到东汉朝廷的援助。同年，比秘密地派汉人郭衡奉献匈奴地图给朝廷；次年，又向东汉请求内附。二十四年（48年）春天，匈奴南边八位部落大人商议，准备拥戴右奥键日逐王比为单于，并且到五原塞向守卫边塞的汉军将官表示，愿意永远做朝廷的藩屏，抗御北方的敌人。汉光武帝得报后，欣然同意。这年冬天，比便自立为单于，并袭用其祖父的称号，也叫呼韩邪单于。这部分由呼韩邪单于比率领内附的匈奴有四五万人，是为南匈奴。
东汉帮助南匈奴在五原西部塞八十里处建立了单于庭，在经济上给予南匈奴大力支持，赐给他们的粮食、衣料、牛羊数以万计，后来，南单于徙居西河郡美稷县，而南匈奴各部落分布到五原、云中、定襄、雁门、代郡等地（今陇东、内蒙古河套、沿旧长城以北及晋北、冀北一带）游牧。
南匈奴和东汉长期保持着友好关系，南单于每年正月都要派遣他的儿子到洛阳祝贺，拜谒陵庙。朝廷照例要赠送大批的物品，所谓“岁时赏赐，动辄亿万”。边境的安定既有利于东汉，也同样有利于南匈奴。南匈奴在和平的环境中，部落繁盛，人口增长很快，生产力迅速发展。
当南匈奴内附的时候，北匈奴在漠南已经很难立足。为了缓和与东汉的关系，北单于一再表示愿意与汉和亲通使，汉廷态度冷淡。司徒班彪上奏说：“臣以为北单于贡献越重，实际上越虚弱；要求和亲的次数越多，说明他越恐惧。”班彪主张坚持羁縻的方针，并为朝廷草拟诏答之文，其中说：“单于连连发生兵乱，国内虚耗，贡物只要符合礼节就行，何必献上珍贵的马裘？”文中不无讥刺之意。北匈奴没有达到目的，便又侵扰河西。于是，东汉联合南匈奴、鲜卑、乌桓出兵讨伐，北匈奴左支右绌，众叛亲离。这时，丁零和西域诸国也对北匈奴发起攻击。建初八年（83年），北匈奴所属三木楼訾部落大人率众近四万人至五原塞内附；元和二年（85年），又有北匈奴部落大人车利、涿兵等纷纷逃亡入塞，先后有73批之多。北单于只得退出漠南，引兵北去。章和元年（87年），鲜卑进入匈奴左地攻击北匈奴，杀北单于优留，大获全胜。屈兰、储卑、胡都须等58部、二十万人，到云中、五原、朔方、北地投降东汉。漠北大乱，加上连年遭受饥馑和蝗灾，北匈奴犹如雪上加霜，南下附汉者接踵而至。永元元年（89年），东汉派将领与南单于联兵分三路征伐北匈奴，在稽落山（今漠北西北部额布根山）大败北单于，北单于遁走，北匈奴81部、20多万人归附东汉。此后东汉连续出兵讨伐北匈奴，直到永元三年（91年），北匈奴单于狼狈西遁。从此以后，除了零散留在漠北、后来融合到鲜卑中的十多万匈奴人以外，大漠南北再也不存在独立的匈奴族体了。
内附的匈奴人的进一步南迁，是在东汉永和五年（140年）的时候。是年，南匈奴发生动乱，左部句龙王吾斯和右贤王互相勾结，联兵围攻西河美稷；又唆使乌桓、羌人，一起骚扰并、凉、幽、冀四州，边境一时不得安宁。东汉朝廷不得不把原治平定（今内蒙古自治区东胜区东南）的西河郡治迁到离石（今山西省离石区），于是南匈奴单于庭也随着迁到离石左国城（今山西省离石区北）。同时，原治肤施（今陕西省榆林市东南）的上郡郡治迁到夏阳（今陕西省韩城市南），原治临戎（今内蒙古自治区磴口县北）的朔方郡治迁到五原（今内蒙古自治区包头市北）。这样，居住在这些郡的少数民族也都一股脑儿地迁进内地了。其中，尤以迁进并州的为多，汾水流域各地到处有匈奴人的部落，也有羯人、鲜卑人聚居的村落，从而极大地改变了这一地区汉族与少数民族人口的比例。