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1913年10月8日，郭开贞与五哥郭开佐以及自己小学时代的老师王祚堂等人，从成都出发一路向东。11日到遂宁后换轿觅舟，由水路进发，经合川，17日抵重庆。当时合川等地刚刚经历战乱，土匪较多。因为一路兵勇护送，所以还算平安。王祚堂的弟弟王陵基，是郭开文在四川武备学堂和留日时期的同学，此时担任川东观察使，镇守重庆。开贞等住在观察署内。不久，开贞就坐上了下行的轮船，经三峡，过宜昌，在武汉换车北上。
11月6日，开贞到达天津，参加陆军军医学校的复试。但在复试前，他就产生了要离开天津的念头。在四川时，他一心想要离开四川，但到了天津，发现这里的情况并不比四川好，反而思念起故乡来。何况，他当时本来没有学医的意志，陆军军医学校没有一名外国教员，也没有一名有声望的中国教员，这使他十分不满。
陆军军医学校复试的国文题是“拓都与么匿”，开贞一看就蒙了。考完问同学，才知道来自严复翻译斯宾塞的《群学肄言》，该书写道：“凡群者皆一之积也，所以为群之德，自其一之德而已定，群者谓之拓都，一者谓之么匿。拓都之性情形制，么匿为之。” [1] 拓都是Total的音译，指的是群体，么匿是Unit的音译，指的是个体。开贞不仅惊叹：“我的妈！这样伟大的一个难题，实在足以把人难倒。” [2] 开贞没有勇气等答案揭晓，投奔大哥郭开文去了。
开贞到北京后，在天津知晓考试结果的同学来信，说没有一人落榜，要开贞速去天津上学，不然不仅会被斥退，还得追回旅费。开贞回信拒绝：“天津之拓都难容区区之么匿。”开贞之所以有这种勇气，大概是因为有大哥做靠山吧。但当时大哥正在朝鲜等地游历，开贞只好寄居在一个四川同乡家里。
半个多月后，开文回到北京。开贞才知道大哥此时很不得志。开文当时担任着川边经略使尹昌衡的驻京代表，尹昌衡杀了袁世凯倚重的赵尔丰，所以不久前被袁世凯软禁起来，因此，开文在北京的处境比较尴尬。他轻轻责备开贞不该莽撞退了学，并幽幽地说：“照着目前的形势看来，恐怕我们兄弟两人在这里的生活都很难维持。”开贞这才发现了自己的孟浪。
开贞拒绝了天津的学校，对北京学界观感也很差：“京地学风坏极，酒地花天，歌台舞榭，青年子弟最易陷落。” [3]
12月底，张次瑜来访。张次瑜是郭开文在日本留学的同学，后来曾任四川军政府的财政部次长，当时担任着国会议员。但国会被解散了，他领了三个月薪水，准备去日本游历。谈话中他了解到开贞的处境，便建议开贞去日本留学。
去日本当然好，但学费高，除非考上官费留学，但当时日本只有五所高等学校招收中国的官费留学生，竞争比较激烈。开文最多只能供给开贞在日本半年的开支。开文颇为踌躇，于是征求开贞的意见，开贞沉默着不说话。最后还是大哥决定了：“我看，你去吧，先去住半年来再看。半年之内能够考上官费自然好，如不能够，或许到那时我已经有了职务了。我就决定你去，没有游移。”开文从仅有的几根金条中拿出一根给开贞，这根金条足够开贞在日本半年的开支。开文委托张次瑜，旅费先帮助垫着，等开贞到日本兑换日元后再还给张次瑜。张次瑜满口答应了。
这次决定改变了开贞一生的命运。开贞高兴地随着张次瑜前往日本，他感念大哥的恩情，临行前暗自发誓：“我此去如于半年之内考不上官费学校，我要跳进东海里去淹死，我没有面目再和大哥见面。”多年后开贞还深情地说：“我到后来多少有点成就，完全是我长兄赐予我的。” [4]
1913年12月26日，圣诞节后的第二天，开贞告别大哥，随着张次瑜，经东北，过朝鲜，在釜山中国领事、也是大哥同学柯荣阶处过了元旦，便东渡日本。
1914年1月13日，郭开贞抵达东京。他跟大哥的中学同学，此时也在日本留学的杨伯钦一起在东京小石川租了一间屋子住下来。
开贞对杨伯钦印象特别好：“杨君为人，性行端正，不愧师范，赤心爱国，殚智研精，谦以处己，宽以接人，可敬可爱，男与同居，待男如弟，一切都赖指导教诲。并在外聘师学习，都寄重于彼，相处渐久，薰陶甚至，有不自检束，则不足以对彼然者，所谓闻风敦廉者耶，自奉甚啬，布衣蔬食不厌古之人也。” [5] 同时，开贞还跟住处不远的六妹夫吴鹿芹的胞兄吴鹿苹时相过从。初到异域能有这样亲密的朋友，开贞非常开心。
开贞到离家八九里远的神田补习日语，三四个月内除上日语学校外，他几乎没有去过任何地方游玩。在四川沾染的烟酒嗜好，也都戒掉了。他给父母写信说：“不苦不勤，不能成业。男前在国中，毫未尝尝辛苦，致怠惰成性，几有不可救药之概。男自今以后，当痛自刷新，力求实际。学业成就，虽苦犹甘，下自问心无愧，上足报我父母天高地厚之恩于万一，而答诸兄长之培诲之勤，所矢志盟心，日夕自励者也。” [6] 两个月后，他的日语已大有进步：“寻常话少能上口，近已开手作文，虽不见佳妙，也能畅所欲言无苦，书籍文报，渐能了解。” [7]
6月，郭开贞参加东京高等工业学校的考试，很遗憾没有考中。父母给他汇去二百银元，大哥也托人带来二百元的银票，这些钱足够他再支撑一年。其实老家和大哥的经济状况都不太好，关键时刻来自家人的支持给了开贞很大的安慰和鼓励，开贞心态好多了。
开贞一面应考，一面关心着大哥的情况及弟弟妹妹与侄儿辈的学习生活。尹昌衡在北京被软禁，几乎被杀头。郭开文境况很不妙。开贞对此十分上心，给父母写信说：“幸大哥近来与彼颇似断绝，不过辅非其人，前功尽弃，譬如捏一雪罗汉，惨淡经营，维持护恤，煞费苦心，不料一见阳光，顿成一锅白水也。” [8] 家里决定大哥的女儿在1914年出嫁，开贞觉得不可：“读书方才上路，便赋于归，殊觉有所妨碍也。” [9] 不久，十七周岁的六妹郭蕙贞刚出生不久的小孩儿夭折了，开贞十分担心：“六妹年龄过幼，身体发育尚未完全，值此头产，亏损已深，益以感伤，更非佳兆。究不识产后健康何如也？念甚。” [10]
开贞最关心的，是元弟郭开运。他一直希望他能够到日本来留学。他给父母写信说：“元弟近已归家否？今岁毕业后，可急行东渡。如腊初毕业，腊中旬即须起身，家中亦不可少为留连。以限半年，须考得官费。早一日来东，于语言上得多一分闻见也。（同学中如志愿相同，不妨约作同行最佳。）考上官费，便是好算盘，国内无此便宜，而学科不良，校风确劣无论矣。” [11] 此后，他不断写信提醒：“元弟今年毕业，即速来东，休自误也。” [12] “元弟今岁卒业后，如欧乱早平，可急速来东。” [13] 但郭开运后来并没有来日本留学。
功夫不负有心人，7月中旬，郭开贞考入东京第一高等学校特设预科三部。以半年的工夫考上第一高等学校，留日学生中没有比他更快的了。关于高等学校的性质和选择学医的原因，多年后开贞回忆说：
日本的高等学校约略等于我们的高中，是大学的预备门。在当时是分为三部，第一部是学文哲、法政、经济等科，第二部是理工科，第三部是医科。在应考时便得分科，因此便发生自己的选业问题。当时的青少年，凡是稍有志向的人，都是想怎样来拯救中国的。因为我对于法政经济已起了一种厌恶的心理，不屑学；文哲觉得无补于实际，不愿学；理工科是最切实的了，然而因为数学成了畏途，又不敢学；于是乎便选择了医科，应考第三部。这时的应考医科，却和在国内投考军医学校的心理是完全两样了。我在初，认真是想学一点医，来作为对于国家社会的切实贡献，然而终究没有学成，这确是一件遗憾的事。 [14]
当时他在家书中也说道：“男现立志学医，无复他顾，以学医一道，近日颇为重要。在外国人之研究此科者，非聪明人不能成功。且本技艺之事，学成可不靠人，自可有用也。”
所以郭开贞此时报考医科，跟一年前报考天津陆军军医学校的心理完全不同了，当初只想走出四川，此时是认真想学医，以求对国家社会有切实贡献。
考上一高后，开贞心情舒畅，和朋友们一起到房州避暑。“日日在海中浴沐，已能浮水至五六丈远。风吹日晒，身体全黑，初回东京，友人戏呼‘庄稼汉’，甚可笑也。精神健旺，体魄蛮强，饭食每膳六七碗，比从前甚有可观也。” [16] 开贞是到日本后才学会游泳的。他非常喜爱这项运动，每到海边总要游泳。有一次差点淹死，幸好被日本人救了起来。后来他回忆这段在房州北条浴场的生活时写道：
北条的镜浦在无风的时候真像镜子一样平稳。当我一跃入海中时，我不禁回忆到四川幽邃峨嵋山麓，我好像游入峨嵋山麓的水里。但是，因为我没有游泳的经验，我尽张着口，把头浸入海里，于是饮饱一口潮水，这一口潮水是咸的，是一口盐汤。在这一瞬间，使我想起了像一个没有经验吸空气的小孩，当他最初吸着这世纪的空气，恐怕也将像我一样，感受着同样的难堪。在房州虽然仅有二个月的海岸生活，但是已足使我非常舒畅了。在非常幽美的月夜，我总招了几位朋友划着小船，驶到鹰岛与冲岛，而且有时携带着酒上陆去恣情畅饮。 [17]
他还写了一首诗：
镜浦平如镜，波舟荡月明。
遥将一壶酒，载到岛头倾。
但是，每当晚上日本的军舰来停靠在这美丽的海滨时，开贞总是想到了自己贫弱的祖国，于是随口吟道：
飞来何处峰，海上布艨艟。
地形同渤海，心事系辽东。