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之所以要成立中美合作所，就是因为在第二次世界大战中，间谍战被广泛使用。
1937年，日本发动了全面的侵华战争，妄图在三到五个月内把中国变为它的附属国，中国人民的顽强抵抗，让日本的这一阴谋彻底破产。面对在中国战场上的不利战事，日军于1939年改变了自己的作战计划，制定了“南下”和“北上”两个作战计划，妄图通过“北上”侵吞苏联的领土，妄图通过“南下”侵占中国的领土，从而通过这两个作战计划，逐步占领整个东南亚。
根据这一计划，日本于1939年5月到9月期间，出动了数十万装备精良的精锐部队，向位于中蒙边境海拉尔以南200公里的诺门罕地区的苏蒙联军发动了进攻。苏蒙联军不甘示弱，双方就在诺门罕地区展开了激烈交锋。在这场长达4个多月的战争中。日本军队节节败退，这令日本政府大失所望。日本政府怎么也没有想到，日军的“北上”计划居然会失败，而且，这是日俄战争以来，日军遭受的首次失败。
苏联在诺门罕地区对日军的重创，并没能打消日本政府侵略别国的野心，眼看“北上”失败，通过“北上”进攻苏联从而占领西伯利亚的梦想化为了泡影，日军便迅速掉头“南下”，将全部火力对准了中国和其他东南亚国家。当时，东南亚一带有不少国家还是英国、美国和荷兰等一些国家的殖民地，然而日本政府却根本不把英美和荷兰等国在东南亚的利益放在眼里，他们一心要实现“南下”计划。
同时，在1940年，法西斯头子希特勒策划了针对英国的“海狮行动”，向自己的东方盟友日本提出了协同对英作战的要求，日本政府想都没想就答应了，并迅速出动在华的日本军警，驱除了所有在华的英国侨民，占领了英国在华的租界。
日本的这一做法，引起了另一个国家——美国的不满，当时，美国和英国一样，在华的租界范围巨大，在华的美国侨民数量众多。于是，美国政府决定给日本政府一个下马威，断绝日本政府侵占美国在华租界的念头。
从抗战爆发到珍珠港事件爆发，中国已经独立支撑抗日战争已经四年半。中国沿海经济中心和富庶地区尽陷敌手，国民政府经济极度困难，抗战局面异常悲壮。中国军队虽装备落后、弹尽援绝仍英勇奋战；中国人民啼饥号寒、孤立无助仍踊跃支前；国民政府苦求外援，主要是等待美国援助。中国积贫积弱，弱国无外交，只能软磨硬泡不择手段地向美国争取。经过顽强不懈、多层次多渠道、不达目的绝不罢休的争取，美国从1938年12月开始向中国提供经济援助，先后提供“桐油贷款”、“华锡借款”、“钨砂借款”等数千万美元款项。这既是战争中的互相支援，也是两国之间的利益交换。这些贷款、借款，后来也曾用中国土特产分批进行偿还，这是中国反向输送、给予美国的支持。
1940年，日本占领了英国在华的租界后，美国政府冻结了美国的对日贸易，这对日本经济造成了重大的打击。同时，美国不再供给日本石油。没有了石油，日军的坦克、军舰，就成了一堆废铁，这就使得日本无法再继续自己的侵略战争。
日本国内的右翼势力一向好战，面对美国的贸易冻结和石油断供，日本一些好战的军事将领提出对美宣战，并且，以日本海军大将山本五十六为首的日本右翼分子开始筹划对美作战策略。后来，山本五十六策划并实施了奇袭珍珠港事件。
日本对美国的作战计划，就始于奇袭珍珠港。
夏威夷州是美国向远东扩展军事势力的战略要地，地处要塞，是美国西海岸的重要战略中转站，北面是阿拉斯加，南面是诸海岛国，夏威夷成为美国南北各地的重要中转站。而夏威夷州最重要的交通枢纽之一就是夏威夷州的珍珠港。珍珠港是夏威夷非常著名的海港之一，也是著名的度假胜地，是太平洋上一个非常重要的交通枢纽。
正是看上了珍珠港的重要战略地位，野心勃勃的山本五十六，才向日本政府正式提出偷袭珍珠港，并最终得到了日本政府的批准。
经过长达一年的准备，日军于1941年12月7日偷袭珍珠港。日军在偷袭珍珠港一战中，全歼美国太平洋舰队，最终导致美军太平洋舰队在此后的很长一段时间内都一蹶不振。
珍珠港事件，使得美军终于意识到共同抗战的重要性。1942年，为了达成中美共同抗日的目的，美国总统罗斯福派美国海军中校梅乐斯前往重庆与蒋介石商谈合作事宜，当时，蒋介石委派时任国民党中统局局长的戴笠与梅乐斯签订了合作协议，双方在重庆成立了中美合作所。