氢治疗机制研究进展

氢治疗疾病主要基于其内源性抗氧化、抗炎症和抗细胞凋亡等作用。氧化损伤是癌症和纤维化等复杂疾病中机体炎性反应和细胞凋亡的始作俑者，因此氢的抗炎症、抗细胞凋亡效应与其抗氧化作用密切相关。

（1）内源性抗氧化能力，是氢发挥活性的基础：羟自由基（·OH）和过氧化亚硝酸根离子（ONOO-）是两种具有细胞毒性的强氧化剂，可攻击机体内核酸、脂质和蛋白质，导致DNA断裂、脂质过氧化和蛋白质失活。氢可中和这两种强氧化剂，且氢的抗氧化功能具有选择性：它主要中和具有细胞毒性的自由基，但并不清除体内生理功能所需的氧化应激产物。正常情况下，机体依靠抗氧化系统维持自由基的代谢平衡：当自身稳态遭到破坏时，有害自由基则不能被及时清除从而对机体造成损害；而氢就是这种恶性自由基的“克星”。氢分子具有扩散能力强、易穿透细胞膜和线粒体膜等生物膜结构、中和羟自由基的特点，可使细胞免受氧化应激导致的损伤。

氢作为新型抗氧化剂，与传统的维生素C、 β 胡萝卜素、卵磷脂等抗氧化物质相比，具备更多优良特质。氢的安全性、不清除正常生理需要的自由基等特质，为氢气贴上了绿色抗氧化标签。

（2）氢气的抗炎特性及机制：一篇发表于2001年的研究发现，吸入氢气治疗寄生虫引起的肝脏炎症有效果，这是氢气首次被发现具有抗炎特性。此后，氢气的抗炎机制也逐渐被揭示：氢气可抑制关键炎症信号通路MAPK和核因子 κ B（NF- κ B）的活性，减少炎症分子白细胞介素1和6（IL-1、IL-6）、肿瘤坏死因子 α （TNF- α ）、高迁移率族蛋白1（HMGB-1）、NF- κ B和前列腺素E ₂ 等促炎因子的表达水平，从而进一步抑制氧化应激诱导的炎性组织损伤。在机体中，氢气抗炎特性可体现在抗组织损伤、缓解慢性风湿类炎症疾病、改善中枢神经系统炎症等三个方面。

（3）氢具有抗细胞凋亡作用：一方面，氢可以抑制促凋亡因子表达，如B细胞淋巴瘤相关的X蛋白、caspase-3、caspase-8和caspase-12；另一方面，氢也可上调抗凋亡因子包括B细胞淋巴瘤-2因子，氢还可通过调节特定信号通路等间接过程来抑制凋亡。因此，氢通过直接或间接阻断细胞内凋亡与炎症信号等通路，减轻氧化应激所诱导的细胞凋亡，增加抗凋亡蛋白的表达，恢复细胞受损功能，延缓衰老。

氢在疾病治疗中的疗效研究

氢分子作为一种疾病治疗分子，其独特的优势在于安全性、有效性、便利性和充足性。上文已经阐述氢可以通过抗氧化、减少细胞凋亡、抑制炎症反应等发挥对各种疾病和损伤的治疗作用。氢医学发展至今，无论从基础到临床还是从研究到应用，都取得了十分显著的成果。1%~4%的氢气具有很强的疾病治疗功效，它能穿透生物膜到达细胞核和线粒体，并且可以通过气体扩散穿透血脑屏障从而快速抵达病灶，这是多数抗氧化物质所不具备的特征。此外，组织内的氢气浓度易于检测，通过使用电极测量可以轻松实现对氢扩散的实时监测。氢分子给药已在多种疾病动物模型和人类疾病中显示出预防及治疗效果，国内已进行了一些临床及基础研究。

（1）在中枢神经系统疾病治疗中的作用：山东第一医科大学研究团队发现，氢气对新生儿的缺氧缺血性脑病具有保护作用。研究者针对40名出生两天后患有缺氧缺血性脑病的新生儿给予富氢水治疗。临床结果显示，每天口服富氢水，连续服用10天后血清中特异性烯醇化酶、IL-6以及TNF- α 均有不同程度降低，表明氢气对新生儿的缺氧缺血性脑病具有保护作用。动物模型中，我国学者发现注射富氢生理盐水对大鼠全脑缺血再灌注（I/R）具有保护神经作用。氢气在免疫系统中也具有重要的作用，如富氢生理盐水可以上调调节性T细胞（Treg）数量以及下调miR-21、miR-210和NF- κ B的表达。

氢作为一种新的高效抗氧化剂，对脑卒中、脑缺血/再灌注损伤、新生儿缺血缺氧性脑病、蛛网膜下腔出血、脑创伤、神经退行性变、CO中毒性脑病等神经系统疾病具有保护作用。也有一些矛盾的结果显示，氢对有急性脑缺血的大鼠治疗效果不佳，这可能与大鼠的年龄、疾病模型的阶段、氢的浓度以及暴露时间有关系。对于这样一个对神经系统多种疾病具有普遍治疗效果的气体，其使用时间、浓度、次数可能会成为今后研究的重点。

（2）在心血管系统疾病治疗中的作用：研究表明，氧化应激参与心血管疾病的病理过程，与高血压、心脏缺血再灌注损伤、心肌肥厚、动脉粥样硬化等许多心血管疾病的发生发展有密切关系。氢能够选择性减少活性氧簇，具有抗氧化和抗凋亡等作用，在心血管疾病中具有重要治疗作用。

心脏重构是各种原因引起的心肌损伤或血流动力学改变所致的应激反应，可导致心脏大小和形态发生变化。王强等人研究发现注射富氢生理盐水可以改善心肌梗死小鼠的心脏功能，缩小梗死范围，抑制非梗死心肌细胞的肥大和间质纤维化，增强心肌超氧化物歧化酶的活性，降低丙二醛及TNF- α 、IL-1 β 、IL-6等炎症因子，从而逆转心脏重构。

注射富氢生理盐水、吸入氢气和饮用富氢水都可在不同程度上降低体内的炎症因子和凋亡因子，同时清除氧自由基，减轻心肌损伤，逆转心脏重构，改善心脏功能，对心血管疾病治疗有意义。

（3）在消化系统疾病治疗中的作用：肝脏可分泌胆汁，将脂肪逐步分解，同时可调节蛋白质、脂肪和碳水化合物的新陈代谢，具有解毒、造血和凝血等功能，对人体具有重要作用。2001年，法国潜水医学家Gharib等人证明，呼吸810.2kPa（约8个大气压）高压氢气可治疗肝血吸虫感染引起的炎症反应，首次证明氢具有抗炎作用，并提出氢与羟自由基直接反应是治疗炎症损伤的基础。富氢水能够显著缓解乙肝患者中的氧化应激，试验募集了60名乙肝志愿者，每天口服富氢水1200~1800mL，2次/日。6周后统计结果发现，口服富氢水可降低氧化应激水平，过氧化物歧化酶和谷胱甘肽转移酶上升，黄嘌呤氧化酶则降低，肝脏功能得到改善。

我国学者发现富氢水可治疗对乙酰氨基酚对小鼠产生的肝毒性。研究者采用小鼠腹腔注射亚致死剂量500mg/kg的对乙酰氨基酚，形成急性肝损伤模型，之后按5mL/kg剂量每天2次腹腔注射富氢水，持续注射3天。结果发现，富氢水可显著降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平，且肝脏坏死面积显著减少，由36.87%的损伤面积降至27.73%，血液中丙二醛浓度降低了37%，关键抗氧化物超氧化物歧化酶升高24%，谷胱甘肽升高76%，炎症相关因子TNF-α、IL-6显著降低。针对对乙酰氨基酚诱导的肝脏损伤，富氢水可以通过抑制氧化应激和炎症反应促进肝脏再生，降低药物对肝脏的损伤。此外，氢可降低辐射对肝癌患者的肝脏损伤，缓解梗阻性黄疸引发的肝损伤，还可改善其他消化器官的功能，如降低缺血再灌注对肠道造成的损伤、缓解阿司匹林诱导的胃部损伤等。

可见，氢对于消化系统的一系列疾病具有重要治疗价值。已有研究表明，胃肠道菌群对各种疾病都存在重要作用，但富氢水对肠道菌群的影响仍不清楚，这会成为未来的一个研究方向。

（4）在呼吸系统疾病治疗中的作用：国内学者报道，氢对败血症相关的肺损伤有保护作用。败血症是一种由于感染导致的致命性全身炎症反应，超过50%的败血症患者在接受治疗后出现急性肺损伤；而败血症小鼠接受氢疗后生存率显著增加。进一步研究发现，氢能够通过调节败血症小鼠体内炎症因子HMGB1的释放，从而有效抑制肺损伤的发生。广州国家呼吸系统疾病临床医学研究中心的一项对照研究结果显示，吸入氢氧混合气体，可增加急性支气管狭窄患者的进气量且无其他不良反应。从物理学角度来看，吸入富含氢的混合气体也可降低气道阻力，缓解气道狭窄患者的呼吸困难。对比研究发现，吸入空气与氧气则没有这种明显的效果。因此，吸入氢气对支气管狭窄患者是有益的。氢气吸入有助于降低呼吸道炎症水平，能够有效改善环卫工人咳嗽等呼吸系统症状。使用富氢水盥洗鼻腔对鼻炎也有一定的治疗效果，其机制仍与氢气选择性地中和羟自由基和过氧化亚硝基阴离子有关。有研究发现，吸入氢氧混合气体，可以明显改善新冠病毒感染患者的呼吸功能，减轻严重并发症发生比例，促进康复。

以上多项研究证实，氢对急慢性肺损伤具有保护作用，但氢作用于肺损伤的具体机制，以及其作用是否存在组织特异性等问题仍需进一步阐明。氢治疗呼吸系统疾病的临床研究数量仍然较少，将氢直接应用于该系统疾病的临床治疗仍面临诸多挑战。

（5）在皮肤疾病治疗中的作用：皮肤直接与外界环境接触，具有保护、调节体温和感受外界刺激等作用。作为人体的第一道屏障器官，皮肤保护人体免受外界感染，对人体抵御外界环境具有重要作用。

复旦大学附属华山医院骆肖群教授研究报道，氢可辅助治疗由条件致病菌引起的皮肤溃疡。患者最初出现5厘米×8厘米的溃疡，局部病原体培养物显示为互隔交链孢霉感染；患者采用富氢水局部湿敷治疗一个月后，伤口显微镜检查显示真菌和细菌培养均为阴性，溃疡在10周内愈合。另一名患者出现由嗜水气单胞菌感染而引起的溃疡，给予患者每天2次湿敷富氢水，每次2小时，溃疡在10周内痊愈。氢对慢性皮肤疾病如银屑病也具有辅助治疗作用。与对照组相比，患者接受8周氢水浴治疗后，24.4%患者银屑病区域严重程度指数评分显示有75%的改善，同时瘙痒情况得到显著改善。

此外，国内学者发现氢对急性放射性皮炎有缓解作用。放射治疗是目前恶性肿瘤的常用治疗方法之一，但放疗同时也会导致副作用，例如放射性皮炎等，这些副作用对放疗的进一步实施以及患者的生活质量会产生很大的影响。放射性皮炎主要影响基底层细胞，而基底层细胞的辐射损伤主要由电离辐射产生的自由基和活性氧所致，导致其DNA受损，分裂减慢，因此接受放疗剂量越高，受到的辐射损伤越严重。皮肤接受高剂量的放疗，则会引起脱屑、溃疡及坏死，从而引起皮肤干燥、萎缩及纤维化等一系列副作用。研究者分别对大鼠进行了体内外实验：首先对大鼠在照射前给予或不给予皮下富氢溶液注射；其次对大鼠头颈部区域单次或分次进行照射。结果显示氢气降低了皮炎的严重程度，加速了组织的恢复，并且降低了单剂量15 Gy或20Gy辐照后大鼠体重减轻的程度；但对于更高剂量25 Gy的辐照所造成的不良反应没有显著效果。在体外，对人皮肤表皮的角质形成细胞进行辐射，然后进行细胞活力、细胞凋亡以及生化检测，结果显示氢可以保护角质形成细胞免受辐射诱导的电离损伤。

目前国内外用于局部皮肤辐射防护的药物较多，其中包括中药类、激素类、巯基化合物类、维生素等，但这些药物副作用较大、防护效价低、费用高，而富氢溶液对人体基本无副作用，而且已经被证实具有良好的辐射防护作用。因此，富氢溶液可作为潜在的皮肤辐射防护剂。

（6）在肿瘤疾病治疗中的作用：恶性肿瘤是全球主要死亡原因之一。尽管各种恶性肿瘤治疗方法（如外科切除、局部消融治疗、动脉化疗栓塞、放疗、系统性化疗等）发展迅速，但仍存在临床疗效欠佳、五年生存率低等问题。随着对氢疗研究的深入，其对包括恶性肿瘤在内的多种疾病的治疗作用日益受到重视。一项有关结直肠癌的临床对照研究结果显示，患者每天摄入1000mL的富氢水可以减轻肝损伤。在另一项细胞实验中，周晓等人发现氢气对大肠腺癌细胞生长具有一定的抑制作用。研究者们收取30例大肠腺癌患者经手术切除的肿瘤组织标本，经胰蛋白酶消化后进行原代细胞培养，在加入氢气培养后，细胞凋亡率升高，提示氢气对肿瘤细胞的增殖具有抑制作用。虽然恶性肿瘤多数无法治愈，但大量研究提示氢对多种恶性肿瘤具有潜在的预防、治疗和缓解作用，氢不仅能促进结肠癌细胞凋亡，联合化疗药物5-氟尿嘧啶使用时更具有协同治疗作用，也被证实可以缓解顺铂所致肾脏毒性而不影响其抗肿瘤效果。此外，氢可以缓解肝癌患者放疗的不良反应，在不影响放疗效果的基础上，提高肿瘤患者的生活质量。

氢的应用为恶性肿瘤的治疗提供了新的思路，氢与其他药物的联合使用可以改善患者的生存情况，提高患者的治疗效果。在有关氢联合治疗的研究中，其抑制化疗药物或放疗的毒性以及抑制肿瘤细胞的生存是重要的研究方向，但详细的分子机制并不清楚，这些或许会成为未来的研究重点。

总之，氢被用于治疗疾病的可能分子机制包括其选择性抗氧化作用、调节基因表达及调节信号通路等，我们对这些作用机制进行基因和蛋白质水平的进一步分析，发现了氢治疗疾病的潜在靶向分子。此外，需明确氢治疗疾病的确切机制，如氢如何清除羟自由基，如何参与细胞信号转导和激活，如何减少炎症等。需要确定氢在各种疾病模型中特定的疗效浓度，以及最佳的应用方案。除上述疾病外，氢对泌尿系统、生殖系统各器官和功能等具有一定的保护作用。

总之，氢疗作为一种疾病治疗手段，具有安全、有效和便利等独特的优势，对人体几乎不存在毒性，因此氢医学具有十分巨大的应用潜力。

氢疗法展望

经过多年的研究，氢疗在临床及基础研究中积累了大量的数据，也取得了很大的进步，但目前仍然存在很多未知内容。

（1）作用机制与分子靶点：氢气对各种细胞受体、细胞膜层次、蛋白酶活性、蛋白合成和基因表达调节等各层次上的作用靶点，尤其是外源性氢气的作用机制以及直接作用靶点等尚待阐明，仍需要通过细胞和分子层面，利用生物化学方法或生物物理学方法进行研究。

（2）比较并寻找理想用氢方法：用氢的方式多样，如饮用富氢水、氢水泡浴、吸入氢气、注射富氢生理盐水、服用某些药物、利用肠道细菌产生氢气，还可直接利用某些释放氢气的材料以获取氢气等，但不同的利用形式对氢疗效果有较大的影响。因此，比较并寻找理想用氢方法的研究，或许对未来氢医学的临床应用可以提供重要的参考价值。

（3）组织细胞水平研究：这是其作用机制研究的一个重点，氢气的扩散能力非常强，但是如果要深入理解氢气的效应基础，必须了解氢气在组织和细胞内氢气的浓度，以控制氢气浓度进行精准的检测，因此需掌握氢气在各种组织细胞内的变化规律，对检测手段进行优化和提高。

（4）防癌抗癌的基础和临床研究：氢抗炎症、抗氧化的特性，给各类上皮不典型增生、结肠炎和肝硬化等肿瘤易发患者提供了重要手段以预防癌症发生，相关基础研究和临床研究都非常值得重视和期待。对癌症患者，放射、化学、靶向和免疫治疗等都存在严重的副作用，而氢气对这些副作用的缓解非常值得研究，同时应该进一步明确氢气干预是否会干扰这些治疗的效果。对晚期癌症患者，氢疗在改善患者生活质量、延长生存时间等方面也值得期待。

（5）预防和干预衰老和老年疾病效果研究：氢疗或为解决老年问题提供有效手段。

目前发现氢气在人体内几乎所有器官中均具有生物学功能，并可在多种疾病的治疗和预防中发挥作用。虽然基础研究取得了一定进展，但其作用机制及其靶点仍需深入阐明。目前，有关氢分子介导信号通路的研究尚处于探索阶段。同时，氢疗应用于临床仍面临诸多挑战，例如需要更多大样本的前瞻性研究以进一步明确其作用机制及潜在的副作用；解决不同病种中氢气的给予方式、最佳浓度及持续时间等问题，及如何控制氢气吸入量，减少设备、环境及个体因素的影响；需要更多的分子生物学实验、动物实验、临床试验来进一步证实氢的作用功效，从分子水平了解其发挥作用的机制；研究氢气或氢氧混合气体的药代动力学，包括合适的剂量、最佳给药时间、最佳给药途径等。

（刘庆梅/王久存 复旦大学生命科学学院） fhGt+IKyhkFGymYdB778UMn58bS9HsECpIFqWt+nrJBzKLva4oyafKLssQ9Xm+Z7