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就在杜甫写下这首赞扬诗的第二年（天宝九载（750年）二月，志得意满的高仙芝重新踏上了征途，开启了他人生中的又一次大冒险。
这次的目标是背叛了唐朝的石国。（西域小国，唐朝时，此地有九个君主均为姓昭武，所以称昭武九国，分别是康国、石国、安国、米国、曹国、史国，石国是其中之一。）
石国，从李世民时代开始，就一直是唐朝附属国，尊崇唐朝为宗主国，其国都设在拓折城（在今乌孜别克斯坦塔什干），交通便利，商贸、农业都是十分发达，算是昭武九国中比较富裕的一个小国，这样一个小国，却因为得罪了高仙芝遭到了灭顶之灾。
事情的起因很简单，石国不懂礼数。
按照高仙芝的说法，“无番臣礼”，请求进讨。所谓的不懂礼数，实则是不懂得敬畏高仙芝，以辉煌战绩灭小勃律国的几年内，高仙芝一直没有闲着，在西域扩大自己的影响力，石国敢无视他的存在，那么结果只能有一个——打。
经唐玄宗的容许，高仙芝于天宝九载（公元750年）二月，先是一举击破了朅师国，俘虏了朅师王勃特没及吐蕃酋长，跟着大军开到了石国。
石国是个小国，无论从战力上，还是从财力、物力上都不是大唐的对手，所以石国国王很知趣，主动投降认输了，按说人家已经投降了，你差不多可以放手了，但不幸的是石国碰上了高仙芝。
这位开始飘的将军，假装答应接受对方投降，然后出兵偷袭，俘获石国国王车鼻施及其部众，缴财宝无数，并尽杀其老弱。不光如此，高仙芝还干了一件十分不光彩的事，将石国公主金丝凯亚为小妾，胜利的喜悦，让高仙芝没有停下刷战功的脚步。
在回来的路上，高仙芝又以突骑施背叛为由，击破突骑施，俘虏了其可汗移拨。
天宝十年（公元751年）正月，高仙芝入朝，给唐玄宗带回了俘虏数目十分惊人，有石国国王以及妻子、突骑施可汗、吐蕃酋长、朅师王，车鼻施行被唐玄宗所杀。
如此辉煌的战果，一直活在开元盛世里面的唐玄宗自然很高兴，加封高仙芝加封开封仪同三司，人生达到了辉煌的顶点，唐玄宗大概是担心日益骄纵的高仙芝日后难以驾驭，特意让他担当威武太守，并和安思顺呼唤身份，成为河西节度使，架不住安思顺官品太好，百姓坚决挽留，这件事才就此作罢。
可在辉煌的背后，君臣两人都忽略了一件事，攻破石国带来的不良影响。
高仙芝以欺诈的手段攻破了石国，并大肆杀掠，杀的还是老弱与胡商，洞悉一切的石国王子，将高仙芝的恶行告知了西域各国，西域诸国立即人人愤怒，为了保护自己，他们决定寻找一个比吐蕃更为强悍的大腿做靠山。
如此背景下，另一个强大的对手进入了战场。
如果说，大唐在西域的对手，从唐太宗开始一直只有一个那就是吐蕃，双方从唐太宗开始，在今甘肃、青海、陕西一带和西域（今新疆、中亚一带为了争夺对西域的控制，大打出手，随着高仙芝攻下小勃律，附近依附吐蕃的20余个小国重新归附唐朝，天宝九载（公元750年），大唐攻下了依附吐蕃的竭师国，吐蕃的影响力越来越少了，到大唐双璧之一的封长清攻下了大勃律（今克什米尔巴勒提斯坦）以及，横在西域东部要道上的播仙（今新疆且末），唐朝对吐蕃的战事，可以说取得了全面的胜利。
此时的吐蕃，虽有影响力，却难以撼动各方面已经达到顶峰的大唐。
所以聪明的诸胡选择了更危险，实力更强大的大食。（阿拉伯帝国，唐代以来的中国史书均称之为“大食”）。
大食一直有意进入西域，将疆土向东方延伸，虽攻下了不少城池，却难以将势力扩到西域，如今西域诸国主动请求，大食求之不得。
于是大食想借这次机会，一举攻下大唐安西四镇。（龟兹、焉耆、于阗、疏勒）
高仙芝第一时间获悉了消息，应该说对于战事，高仙芝是谨慎，是认真的，这是他的优点，同时也暴露了他太过自信的缺点。
本着先下手为强，后下手遭殃的觉悟，高仙芝决定主动出击。
天宝十载（公元751年）四月，高仙芝亲自率蕃（葛逻禄和拔汗那）、汉兵三万（一说两万）进攻大食。另一方面大食也做足了准备。
双方都是当时世界最大，实力最强的两个国家，一个在东方，一个在西方，一个有意向西边延伸，一个有意向东边拓土，碰在一起是迟早的事情。
高仙芝作战喜欢兵贵神速，最喜欢打闪电战，看着自己的敌人面对自己大唐精锐从天而降的恐慌，他有一种志得意满的感觉，这种风格即便是面对更为强大的大食也是一样的，从接到消息到迎战，三万大唐联军从安西出发。在翻过帕米尔高原，越过荒无人烟的沙漠，前前后后奔波了三个月，在七月份到达了大食控制的怛罗斯城（今哈萨克斯坦共和国江布尔城附近），和刚刚平定布哈拉和粟特的叛乱的大食大军碰上了。
这是一场影响深远的战事，至于高仙芝带了多少兵马，史书记载数字一直没有明确过，《旧唐书·李嗣业传》记载高仙芝军队为二万。《通鉴》记载高仙芝军队为三万，《通典》记载高仙芝军队为七万人，这个数字显然有些夸张，按照当时高仙芝在安西节度使能控制的兵马，应该不超过四万人。《唐历》记载高仙芝军队为三万。《新唐书·李嗣业传》记载高仙芝军队也为两万。《资治通鉴·卷216》记载高仙芝军队数量为3万，“仙芝闻之，将蕃、汉三万众击大食”，而大食方面记载是高仙芝军队数量为10万，显然有夸大自己的意思，按照司马光的严谨来看，“凡镇兵四十九万，安西节度兵二万四千”高仙芝大概的人数在三万人左右，大食方面因为史料的缺失，动员兵力的人数，中、阿典籍中没有直接记载。但从零星史料记载可以看出，对于这场大战，大食方面的兵马人数并不输给大唐，由一个叫齐雅德·伊本·萨里的大将统帅。