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永嘉南渡移民潮，给东南地区带来了近百万新人口。许多北方名门望族带着族人，来到了长江下游沿岸。琅琊王氏除了王导外，还有王廙、王含、王舒、王彬等兄弟和王羲之、王胡之、王彪之等子侄辈，统统搬迁到了原来的东吴旧都建邺（今江苏南京）。王家在秦淮河边一条叫乌衣巷的街道里聚族而居。来自陈郡的谢家紧随而来，和王家做起了邻居。
此时的王家，和权力的关系并不紧密。琅琊王家最大的骄傲是家族道德凛然，家风高尚。王导的曾祖母朱氏是曾祖父的续弦，对王导的伯祖父王祥和祖父王览极尽虐待之能事。王祥两兄弟无怨无悔，真心侍奉后母。朱氏变着法子地折磨两个孩子。寒冬腊月，朱氏深夜要吃鱼，逼王祥去捉活鱼。王祥跑到河边，开始凿厚厚的冰层，准备捕鱼。不料，冰面自动裂开，两条鲜活的鲤鱼蹦到王祥脚下。这就是《二十四孝》中“卧冰求鲤”的故事。王览为了防止朱氏给王祥下毒，每次饭前他都替兄弟尝毒。兄弟俩的道德故事感天动地，东汉政府多次征辟两兄弟做官，都被兄弟俩拒绝了。直到年老了，王祥才千呼万唤始出来，出任了曹魏王朝的徐州别驾。这是琅琊王氏步入政坛的开始。王祥、王览两人官越当越大，先后担任了朝廷重臣。甘露五年，司马昭杀死小皇帝曹髦时，已经不得不考虑王家的意见了。当时小皇帝的尸体还没有入殓，司马昭一再催促王祥来商量后事。王祥到了现场，先抱着小皇帝的尸体大哭一场，自责救驾来迟，同时赞同司马昭的后事安排。他给家族树立了既重视道德说教，又重视政治务实的好榜样。
王览的孙子辈飞黄腾达。先是王衍担任了太尉，成为掌权人物，再是王澄出任荆州刺史，王敦出任青州刺史。王衍很得意地说：“荆州有江、汉之固，青州有负海之险，卿二人在外，而吾留此，足以为三窟矣。”王衍这个人平日里不干正事，整天拿着一把拂尘夸夸其谈，信口雌黄。暗地里，王衍却早设计了王家“狡兔三窟”的退路，得到了祖父辈的真传。王衍后来被石勒抓住，压死在墙下。但是王导、王敦有了博取进一步荣华富贵的基础。
王导是琅琊王家崛起的关键人物。他继承了王家与人为善、为政务实的作风。在东晋万事草创的初期，王导的执政核心就一个字：静。调和南北方世族的关系，在政策上清静无为，适应形势的需要。王导经常大摆筵席，款待宾客。一次，南方名士刘真长来拜访王导。时值盛夏，王导正把大腹便便的肚子贴在弹棋盘降暑。他看到刘真长来，忙自嘲不雅动作，说：“何乃渹？”渹是南方方言中冷的意思，整句话就是“真凉快”的意思。刘真长出来后，旁人问他：“王公这个人怎么样？”他感叹：“没有什么特别的，只是听到他在说吴语。”一句吴语，一下子就拉近了与南方世族的距离。朝廷初立，国库空虚，只有练布数千端。王导灵机一动，做了一套宽大的布衣，穿在身上出去走了一圈。结果，朝野官员士人认定这是服装界的新风尚，纷纷购买练布做衣服。国库中的练布很快以“一端一金”的高价销售一空。王导“镇之以静，群情自安”，东晋政局和人心稳定了下来。
司马睿登基之日，对王导的辅助和拥立之功感激万分。他竟然在庄严肃穆、百官列队的时候，拍拍龙椅的空处，招呼王导“升御床共坐”。王导连忙推辞。司马睿招呼他三四次，言辞恳切。王导眼看不能再僵持下去，跪地启奏：“如果天上的太阳和地下的万物一样升列高位，苍生到底要仰照哪一个呢？”司马睿这才不再坚持要王导同坐了。民间用一个俗语形象地形容这一幕：“王与马，共天下。”
东晋初期，司马睿完全信任王导，叫他“仲父”，把他比作自己的萧何。王导也经常劝谏司马睿克己勤俭，优待南方，与人为善。琅琊王家也达到了权势的高峰，除了王导担任丞相，王敦控制着长江中游，兵强马壮。四分之三的朝野官员是王家的人或者与王家相关的人。另外，王家在南朝时期出了八位皇后。
等司马睿坐稳了龙椅，王家势力的膨胀侵犯了皇权独尊的敏感神经。司马睿开始暗中限制、削弱王家的势力。他提升重用琅琊王时的王府旧人刘隗和刁协。刘、刁两人不断出头打压王家势力。面对皇权的打压，王导谦抑自守，退居家中静观时局变化，其堂兄弟王敦却没有如此心胸。
王敦从小就是个潇洒的公子哥，放荡不羁，豪侠仗义，自尊心强，睚眦必报，长大后名列清谈名士行列。在讲述魏晋士人豪爽洒脱风范的《世说新语》一书中，他是当仁不让的主角之一。按照现在的心理分析，王敦是个无畏的破坏者，勇往直前，潇洒豪迈。晋武帝司马炎很喜欢王敦相貌不凡、举止雄豪，把女儿襄城公主嫁给了他。可并不是所有的人都喜欢王敦，太子洗马潘滔曾评价王敦“处仲（王敦的字）蜂目已露，但豺声未振，若不噬人，亦当为人所噬”。王敦去石崇家做客。石家的厕所里有十多个婢女充当服务员。她们穿着华丽的衣服，捧着甲煎粉、沉香等东西，服侍宾客上厕所，宾客出来前还给他换上新衣服。客人一般都不好意思在石家上厕所。王敦却大方地接受婢女的服侍，脱衣穿衣，喷香抹粉，神色傲然。婢女私下里议论：“这个客人日后一定做贼！”
八王之乱时，王敦投靠了东海王司马越，转任管辖江东的扬州刺史，司马越让他负责军事讨伐南方的异己力量。东晋建立前后，王敦勇往直前，纵横长江中下游各州；知人善任，重用陶侃等人数载苦战，肃清了境内的乱匪。王敦后晋升大将军，都督江、扬、荆、湘、交、广六州军事，被封为汉安侯，控制着长江中游地区，成为东晋最大的实权人物。他和王导，一个在外，一个在内，是朝廷的中流砥柱。
东晋和南朝时期，朝廷的重心是扬州和荆州。两地人口密集、经济发达，又都能制造兵器军械。其中首都建康在扬州，扬州就成了朝廷的中枢。而荆州处于上游，虎视扬州。如果镇守荆州的大臣再拥兵自重，飞扬跋扈，朝廷和荆州的矛盾就难以避免。东晋建立后，王敦出镇武昌，总管长江中游军事和政务后，飞速膨胀。同时，王敦身边聚集了一批别有用心的部属，比如钱凤和沈充等寒门出身的士人，都希望借助王敦的政治飞跃来实现各自的政治梦想。王含、王廙等同族也聚拢在王敦身边，恭维怂恿他，王敦更加骄横专擅。
在司马睿的授意下，御史中丞刘隗和尚书左仆射刁协全力抑制王氏势力，暗中做军事部署。戴渊镇守合肥，刘隗镇守泗口，预防王敦顺江东下。皇叔司马承担任湘州刺史，在南边监视王敦。王敦对此愤愤不平，先是上书指责司马睿，为王导抱不平。上书送到建康后，先到达王导手中，老好人王导把它退给了王敦。王敦不甘心，第二次直接给司马睿上书。司马睿看完王敦的上书，更加猜忌王敦。王敦干脆在武昌兴兵东进，招呼兄长王含等人带上大军，顺江而下。党羽沈充在吴兴起兵响应王敦，叛军迅速推进到建康附近。司马睿派出的刁协、戴渊、刘隗等人，都不是王敦的对手。
王敦的造反给王导带来了棘手的大麻烦。造反是诛灭满门的重罪。王导赶紧给王含写信，劝他罢手。王敦、王含等人坚持造反。王导只得选择坚定地站在司马睿一边，反对王敦等人造反。听说刘隗和刁协已经在劝司马睿诛杀王导和王家的所有成员了，王导赶紧带上王邃、王彬、王侃等在朝廷任职的王氏宗族二十多人，每天跪到宫门外候罪。此举得到了许多朝臣的同情。尚书仆射周
决定进宫保王导等人。周
来到宫门口，王导情急之下冲着他大呼：“伯仁（周
的字），我一家老小百余口性命都交到你手上了！”周
不能公开站在王导一边，让司马睿觉得自己是来当说客的。他看也不看王导，径直进宫去了。在宫中，周
竭力担保王导的忠诚，言辞恳切。本来，劝完皇帝，周
应该出来安慰王导。可周是个酒鬼，在宫中喝得酩酊大醉才出来。王导在宫外跪了一天，又向周
呼救。大醉的周
还在伪装，不但不搭理王导，还转头对随从说：“我要杀尽乱臣贼子，换取金印，挂在手肘后！”王导顿时误会，对周
恨之入骨。谁料，周
回到家后还上书力证王家无罪。在周
等人的力保下，司马睿在宫中召见了王导。王导跪地请罪：“逆臣贼子，何代无之，不意今者竟出臣族！”司马睿感动得光脚走下龙椅，扶起王导，拍拍他的手，表示绝对相信王导。
三个月后，建康石头城的守将给王敦打开了城门，叛军兵不血刃入城。王敦胜利了！城破后，刁协和刘隗向北逃亡。刁协年老，随从又逃散了，结果独身被杀死在长江边。刘隗投靠了石勒。司马承坚守湘州百余日，兵败被俘，押送建康途中遇害。
王敦把持了朝政，官员进退操于其手。王敦因为周
声望很高，想让他出任三司，特地跑来征询王导的意见。王导没说话。王敦就想降低任用周
，王导还是沉默。王敦说：“那就只有杀掉了。”王导不发一言，眼看着王敦下令斩周
。后来王导从文书中得知真相，大哭道：“我虽不杀伯仁，伯仁因我而死。”
王敦的叛乱，并没有给东晋王朝造成什么动荡，朝野官员基本各安其位。司马睿依然是皇帝，下诏大赦，赦免参与叛乱诸人的罪过，并封王敦为丞相、都督中外诸军事、录尚书事、江州牧，晋爵武昌郡公。王敦不愿意见他，王导就在王敦和司马睿之间充当沟通的桥梁，努力维持着朝廷的稳定。对于王敦进一步擅权逼宫的做法，王导坚决抵制。王敦自己也并没有做皇帝的想法，对停留在朝廷处理烦琐的政务也没有兴趣，不久打道回武昌，遥控建康。
掌握大权后，王敦迅速腐化堕落。史载“敦既得志，暴慢滋甚，四方贡献多入其府，将相岳牧皆出其门”。王敦没有收敛张扬的个性，更糟糕的是，他宠信沈充和钱凤，听任二人胡作非为。这两个人得势后，“大起营府，侵人田宅，发掘古墓，剽掠市道”。朝野上下、官僚百姓都希望做尽坏事的沈、王等人早点儿死去，希望王敦集团早点儿失败。
司马睿经过王敦的一大打击后，很快身亡。太子司马绍继位，史称晋明帝。司马绍是司马睿的庶长子，据说生母荀氏是燕赵地区的鲜卑人，出身微贱，当婢女时得到司马睿的宠爱生下了司马绍。司马绍长得不像一般的汉族人，胡须发黄。讨厌司马绍的王敦因此叫他“黄须鲜卑奴”。司马绍继位后，一改父亲庸碌无为的作风，锐意进取，立志铲除王敦。
王敦决定先给司马绍来个下马威。太宁元年（323年），王敦讽谏朝廷征召自己，并率大军东移。司马绍以退为进，亲手写诏赐予王敦加黄钺、班剑武士各二十人，可以奏事不名、入朝不趋、剑履上殿。司马绍还设牛酒犒劳王敦。在这个回合里，司马绍不卑不亢，王敦称病不见。司马绍登基前娶世族女子庾氏，继位后以庾氏为皇后，提升妻弟庾亮为中书监，分王导的权势，同时重用郗鉴、温峤等才能与威望兼具的忠臣。
324年，王敦的身体状况越来越差。王敦清楚继子王应年纪很小，担心自己死后王应掌控不了部队。他给部属设计了上中下三策：上策是解散军队，归身朝廷，保全门户；中策是退兵武昌，屯兵自卫；下策是趁自己还活着，推翻朝廷。钱凤和沈充等人要的是当开国元勋，一致认为王敦的下策是上策，决定挟着王敦的余威，兴兵作乱。王敦便自命为扬州牧，并大肆任命党羽为朝官和地方官吏。
司马绍于是正式下诏讨伐王敦。王敦理当迎战，无奈身体每况愈下，只好委派王含率领水陆大军，气势汹汹杀向建康。第二次王敦之乱爆发。战争开始后，司马绍着戎装、跨骏马，仅带两名随从去王敦大营侦察虚实。当时，王敦正卧床打盹儿，迷迷糊糊中梦见太阳在营垒上空盘旋。他醒来惊呼：“此必黄须鲜卑奴来也！”马上派出轻骑搜索营垒附近。司马绍三人很快就被王敦的骑兵追上了。情况紧急，司马绍看到路边有个老太太，就把御用的七宝鞭递给她，嘱咐说如果有骑兵追来就拿鞭子给他们看，然后他们又用冷水把马粪浇透才骑马再逃。一会儿，追兵赶到，看到老太太就问有没有看到一个黄胡须的骑马人经过。老太太说看到了，说完把七宝鞭拿给追兵看。七宝鞭镶金嵌玉，引起追兵围观，追兵又发现马粪已冷，相信司马绍已经跑远，放弃追赶，怏怏而还。司马绍回到建康，郗鉴建议朝廷征召苏峻、祖约等入卫京师。司马绍采纳了。苏峻、祖约等人觉得王敦胜算不大，纷纷出兵，饮马长江，护卫建康。在军力对比上，王敦并不占优势。
王导再次坚定地站在朝廷一边，主动挂帅，总督各军与王敦作战。他扬言王敦已死，带着建康的王氏家族子弟为王敦发丧。朝廷军士气大振，叛军气焰下挫。司马绍适时下诏数王敦之罪，表示除了要治罪王敦和钱凤，“余众一无所问”！
王敦见诏，暴怒，病势更加沉重，不能统兵打仗，命令王含起兵。324年秋七月，王含率水陆大军五万杀向建康，攻至长江南岸。温峤焚烧秦淮河上的浮桥，率军固守北岸。司马绍意气风发，组织勇士夜渡秦淮河，偷袭王含大营，大败之。王敦听到王含失利的消息，哀叹：“我兄长就是个老婢。门户衰败，大势去矣！”他运起最后的力量，要亲赴前线，无奈病入膏肓，挣扎起来后马上又躺倒在地。临终前，王敦叮嘱王应：“我死后秘不发丧，一定要把建康打下来！”说完，王敦病死，时年五十九岁。
嗣子王应果然不给王敦发丧，草草埋在营帐中，然后自己花天酒地，尽量享乐去了。纸包不住火，几天后，大军渐渐知道王敦真的死了，兵败如山倒。沈充正从东边向建康进攻，无奈大势已去，逃亡途中被旧将所杀，首级传给朝廷。钱凤逃到江州，被地方太守所杀。王含、王应抛弃王敦亲手带起来的军队，一路逃到荆州投靠族人——荆州刺史王舒。王舒大义灭亲，把王含父子俩痛殴一顿后扔进长江喂鱼去了。王敦势力烟消云散了。
平定王敦之乱是晋明帝司马绍最大的政绩。王敦尸体被戮，脑袋被割下来挂在朱雀桥上示众。王导对策得当，琅琊王家非但没有受牵连，还因讨伐王敦有功加官晋爵。王导以司徒进位太保，王舒升湘州刺史，王彬任度支尚书。
此外，司马绍没有株连他人。太宁三年（325年）秋，司马绍病死。司马绍临终前，考虑到皇太子司马衍才五岁，留下遗诏，让太保王导任录尚书事，与中书令庾亮一同辅政。
司马衍继位，史称晋成帝。司马绍的皇后庾氏以皇太后身份临朝称制。庾亮仗着庾太后的势力，很快就把实权集中到了自己家族手中。王导淡然处之。庾亮年轻而雄心勃勃。有人向王导进谗，说庾亮可能举兵擅权，对王导不利，劝王导多加防备。王导说：“他若逼我，我就一身布衣，回家养老去，有什么可怕呢？”后来苏峻起兵叛乱，建康遭焚。朝廷一度考虑迁都，有人建议迁都豫章，有人要求南迁会稽。王导则哪儿都不去，坚持定都建康。许多朝臣对照王导的恬淡无争，引为榜样。之后尽管东晋屡次出现政治变动，朝廷始终保持了大致稳定，变动也没有波及普通百姓的生活。
东晋朝臣给晚年的王导起了一个雅号：糊涂宰相。王导每年考察官员，都流于形式，考察的结果你好他好大家好。有人有意见，王导就说，害国之鱼我们都能容忍，何必每年纠缠于那些小鱼小虾呢？他晚年常说：“现在说我糊涂，只怕将来有人还要怀念我的糊涂呢！”咸康五年（339年），王导病逝，终年六十四岁。此时琅琊王家在东晋根基日渐深入，繁衍昌盛。