第4章
姗姗来迟的革命

随着欧洲和美国从第二次世界大战中复苏，世界上兴起了一股针对核酸的结构和功能的研究浪潮，部分原因是埃弗里工作的推动。1944年到1947年间，有超过250篇关于核蛋白和核酸的科研论文发表——大致与抗生素这个新领域的数量相当——其中多数探究的是核酸的性质和功能，而非蛋白质的。 1946年至1948年间，有四场国际学术会议聚焦于这个问题——一场在英格兰的剑桥（1946年），两场在长岛的冷泉港实验室（1947年和1948年），还有一场在巴黎（1948年）。核酸的结构和功能正在成为战后最炙手可热的科学议题。

1946年7月，实验生物学会在剑桥举办了一场关于核酸的研讨会。发言者之一是利兹大学的威廉·阿斯特伯里（William Astbury），一位用X射线研究晶体结构的先驱。阿斯特伯里曾经在1937年造访过埃弗里的实验室，充分了解他在转化现象上的工作。在埃弗里的论文于1944年发表几个月后，阿斯特伯里告诉一个朋友，埃弗里将造成转化的物质认定为DNA让他“兴奋坏了”，他认为这是“当今时代最了不起的发现之一”。阿斯特伯里写道：“我希望我能有1 000只手，1 000个实验室，可以用它们仔细研究蛋白质和核酸的问题。两者共同握有生命在物理化学方面的秘密。而且，抛开战争不论，我们生活在一个英雄辈出的时代，但愿更多的人能够看到这一点。”

在剑桥的会议上，阿斯特伯里展示了DNA的X射线图像。图像非常清晰地表明，DNA纤维含有重复的组成要素，但关于纤维中这些要素的序列，他无法得出任何结论。在发言的末尾，阿斯特伯里给出了史上第一个DNA结构模型并解释道：

在任何探索复杂分子的结构的过程中，一个无法长期回避的考验是在已知大小和键间角度的基础上尝试构建一个精确的原子模型。化学式不过是一个简便的写法，看到一个分子在立体空间中的样子永远都具有揭示性的意义，而且常常令人吃惊不已。 ^[1]

他的模型是一个形状比较均一的圆柱。这个模型既貌不惊人，也不正确。

同一场会议上，来自诺丁汉大学的马森·格兰德（Masson Gulland）教授总结了二战期间有关核酸结构的工作，并对DNA和RNA都是很单调的分子这一科学界广泛持有的观点提出了疑问：“目前没有确凿的证据表明多聚核苷酸完全——或者在很大程度上——由模式固定，作为基本结构单元的四核苷酸构成。” 没有证据支持4种碱基像手串上的珠子一样重复排列的说法。格兰德的原话是：

选一个可能有些极端的例子来说明吧。同一种核苷酸的四个分子挨在一起，后面紧跟着，比如说，一串另一种核苷酸的分子，这样的情况没有道理一定不会发生。

格兰德的观点在于，DNA分子沿线上的碱基序列是可变的。

在另一个报告中，伯明翰大学的M. 斯泰西（M. Stacey）博士讨论了埃弗里DNA就是“转化要素”的观点。斯泰西承认DNA扮演了关键的角色，但他认为DNA是作为一种酶发挥作用的，用粗糙型菌株的微量多糖作为模板，合成新类型的荚膜。 与此相反，来自爱丁堡大学的埃德加（Edgar）和埃伦·斯特德曼（Ellen Stedman）坚定不移地认为，核酸仅仅是构成染色体结构的一部分，蛋白质自身足以解释遗传：

构成染色体的物质一定……可以广泛地左右染色体的遗传功能……只有一种已知的化合物——蛋白质能够满足这些要求中的第一项。

几周前，在战争造成的间断结束后，美国的冷泉港实验室重新启动了它的定量生物学年会。前两届会议都聚焦于埃弗里的工作直接衍生出的话题：“微生物的遗传与变异”（1946年）和“核蛋白与核酸”（1947年）。在1946年的年会上，有三分之一的发言者引用了埃弗里的工作。麦卡蒂还分享了一篇他与埃弗里和哈丽雅特·泰勒合作的论文，他在文中大胆地将自己对DNA在转化现象中的角色的看法推而广之到了所有生命，得出结论：“这些结果提示，核酸总体上可能具备目前尚无法论证的生物学特异属性。” 会上也有来自其他研究者的反驳，比如西摩·科恩（Seymour Cohen），他在会议的另一阶段提出反对观点，认为“体现核酸与特异性的可遗传现象间直接关联的数据事实上十分稀少”。 尽管与会者普遍表现出兴趣，但埃弗里研究组的发现并没有得到一致的认可。

不久后，对于埃弗里阐述的观点，出现了一个比这还要直白的批判论调。阿尔弗雷德·米尔斯基发表了一篇他与阿瑟·波利斯特（Arthur Pollister）合作的论文，读者甚众。米尔斯基与波利斯特指出，“任何制备过核酸样品的人几乎都不会怀疑，就算样品再好，里面也很可能残留有微量的蛋白质”，“‘纯净，无蛋白质’的核酸样品中也可能会含有多达百分之一或百分之二的蛋白质”。 这些残存的蛋白质轻易就能抢走埃弗里研究组归于DNA的功劳。米尔斯基专注于估测埃弗里研究组制备的DNA提取物中蛋白质的量，忽略了各式各样证明DNA是提取物中唯一活性成分的数据，比如分解蛋白质的酶对转化要素发挥作用毫无影响这一事实。米尔斯基的批评降低了学界对埃弗里的观点的信任，尤其是在那些并非研究化学出身的人中间。在接受米尔斯基的反对观点的人中，名声最显赫的是赫尔曼·穆勒。在1945年为英国皇家学会做的朝圣者信托基金讲座的文字记录版中，穆勒承认，埃弗里的发现如果为真，就将是“革命性”的，但他还表示，他个人相信米尔斯基的说法，也就是漂浮在介质当中，未被检测到的“基因蛋白质”（genetic protein）造成了埃弗里发现的结果。

在1947年6月的冷泉港研讨会上，DNA这个新出现的缩写开始取代冗长的脱氧核糖核酸。 在这场150人参加的会议上，来自法国，坚信转化要素由DNA构成的安德烈·布瓦万向众人讲述了埃弗里的发现对生物学的全局意义。两年来，布瓦万一直在发表基于大肠杆菌的研究，为埃弗里转化要素由DNA构成这一结论提供证据。他的研究表明，这种物质的活性能够被脱氧核糖核酸酶破坏，但破坏RNA的酶——核糖核酸酶——就不行。 ^[2] 总结了这些证据后，布瓦万给出了自己对整个生物学未来发展的看法，他推测有可能像在细菌上那样，在更高等的生命体中实现基因转化：

每一个基因都可以上溯到一个特别的脱氧核糖核酸大分子……因此，在上一项分析中，细胞类型和生命物种无穷无尽的多样性如何组织这一令人惊奇的事实，就被简化成了核酸这种基础化学物质的分子结构不可胜数的变化……这就是我们对可诱导突变这个了不起的现象的切实认识所能提供的“工作假说” ，有理有据。

在布瓦万报告的讨论环节，米尔斯基解释了为何他还是不信服。尽管承认化学上没有证据表明所有核酸都是一样的，但他还是强调，对于DNA在基因中扮演的角色，仅有的证据来自细菌。这让米尔斯基很难接受这个被他认为对整个生物学具有革命性意义的假说。米尔斯基的评论重复着他在上一年发表的观点：埃弗里和布瓦万的提取物中仍然可能含有少量蛋白质。“以现有的认识而论，实验得出的事实无法断言转化细菌的特异性因子就是脱氧核糖核酸。”米尔斯基说。布瓦万的回应是，他承认对任何提取物的化学组成都不可能绝对确定，但他接下来巧妙地转移了话题，强调了他和埃弗里研究组公之于世的各种各样的证据：“在我们看来，寻找证据的重担应该由那些先入为主地认为没有活性的核酸上沾着一点有活性的蛋白质的人来承担。”

在会上，化学家欧文·查加夫同样对像米尔斯基这样，认为遗传物质是核蛋白的人发起了反诘。他指出，没有证据表明细胞中真的存在什么核蛋白，这些物质很可能是意外形成的，是两种化合物被分离时，外源的蛋白质被卷进了DNA里。查加夫接着赞扬了“埃弗里和他的助手具有划时代意义的实验”，并勾画出了一个未来的研究项目。项目虽然没有布瓦万的那么宏大，却也有着方便可行的巨大优点：

在埃弗里和他的助手十分令人信服的工作的基础上，我们可能会顺理成章地认为细菌中特定脱氧戊糖类型的核酸具备特异的生物学活性。如果的确如此，那么就应当去探索这些特异性的物理和化学成因，尽管眼下的研究可能仍完全是推测性的……构成核酸链的几种核苷酸的比例或序列也可能导致特异的效应。

无论米尔斯基如何反对，埃弗里的拥护者们还是为看似很单调的DNA分子如何具有蛋白质般的多样性勾勒出了一种解释，或许，这是通过碱基序列的差异实现的。

马森·格兰德——一个外表精神干练的男人，留着中分头和小胡子，嘴唇饱满，眼睛四周有笑纹——前一年在剑桥做报告时也讲过类似的内容，但没有完全采纳DNA具有特异性的观点。“似乎有可能的是，核酸和蛋白质都可能对特异性有所贡献，而不是像通常认为的那样，由蛋白质一力承担”是他述及的程度。 在讨论环节，有人问格兰德，DNA分子是否有可能是一个螺旋结构，由碱基间相距均匀的氢键结合在一起。格兰德当时正在研究DNA中的氢键，他称这个想法“既有趣又令人兴奋”，但他没能更加深入地探究这个问题——回到英国几周后，他就在一场火车事故中丧生了。 同样参加了剑桥会议的另外两人，埃德加和埃伦·斯特德曼，则继续批评着DNA在基因中扮演的角色，甚至声称核酸是染色体的基本组成部分这一点都有待商榷。 无独有偶，杰克·舒尔茨也认为，虽然让·布拉谢（Jean Brachet）和托比约恩·卡斯佩松的工作提示核酸参与了对蛋白质合成的控制，但实际上的证据还“远不能服众”。 20世纪40年代，布拉谢和卡斯佩松双双发现RNA参与了蛋白质的合成，但并不清楚它具体做了些什么。

也有一些科学家对核酸的重要性表现出了更大的热情。1948年，在一本新的遗传学期刊《遗传》（ Heredity ）上的一篇论文中，时年仅22岁，受埃弗里的论文启发开始研究细菌遗传学的乔舒亚·莱德伯格写道：

不能轻易下结论说完全没有其他组分，虽然用现有的方法一个也检测不到。不过米尔斯基和波利斯特（1946年）的批评还是值得关注。对转化要素化学性质的进一步分析是生物学领域当下最紧要的问题之一，因为它的行为很像一个能通过培养基从一个细胞转移到另一个细胞的基因。

1948年，埃弗里的第一篇论文问世4年后，布瓦万提出了所有基因都由DNA构成的观点，查加夫给出了核酸的特异性与碱基序列有关的假说，而莱德伯格则在极力向同行们主张，弄清转化要素的特性是生物学的核心任务。正如阿斯特伯里1945年所说，这的确是一个“英雄辈出的时代”。

—A·C·G·T—

这些事情奥斯瓦尔德·埃弗里一件也没有参与。他在1948年底离开洛克菲勒研究所，迁居到纳什维尔，与弟弟罗伊一起生活了。对于他在DNA遗传功能的发现中做出的贡献，埃弗里没有再得到更多的正式认可。虽然他被提名了一届诺贝尔奖，但颁奖委员会显然“很想再等等，直到对其中的机制有更多的认识”。 对于发生在美国和英国的这场有关遗传物质本质的辩论，瑞典科学界没有密切关注，这可能加深了这种看法。 埃弗里于1955年去世时，《纽约时报》上刊登的简短讣告甚至都没提到DNA。 ^[3] 在科学记者们开始报道科学界对DNA一浪高过一浪的强烈兴趣后，历史几乎刚一发生就被改写了。1949年1月，《纽约时报》昭告世界，洛克菲勒研究所的一名研究者发现，“基因的组分之一是一种叫作脱氧核糖核酸的物质”。这名研究者的名字是阿尔弗雷德·米尔斯基博士。 ^[4]

对转化要素的研究由洛克菲勒研究所的罗林·霍奇基斯和哈丽雅特·泰勒继续着，泰勒已经移居巴黎，她在那里嫁给了遗传学家鲍里斯·埃弗吕西。泰勒发现了细菌中更多可以被转化的特征，由此揭示了转化的普遍性和它与较高等生物的遗传因子之间的相似性，而霍奇基斯则通过非常精细的实验，回应着米尔斯基有关提取物中含有蛋白质的吹毛求疵的批评。

霍奇基斯的新数据首次公开展示是在1948年6月底的巴黎。巴斯德研究所的细菌学家安德烈·利沃夫（André Lwof）组织了一场会议名称相当浮夸的小型会议——“具备遗传持续性的生物学单元”，这些“单元”指的是细菌和病毒。霍奇基斯描述了用多种意在消除转化要素中的蛋白质的技术得到的结果。处理后，提取物至多含有0.2%的蛋白质，这处在0.0%这个结果的误差范围之内，因此他的样品中很可能完全没有蛋白质。 已经不可能更精确了。可无论事情多么一清二楚，利沃夫在总结这一周的讨论时还是坚持认为，核酸“能够并且通常应该与另一种组分相结合，最可能的是蛋白质”。 老脑筋仍然根深蒂固。

虽然霍奇基斯的论文最初只是以法语发表，但有关他发现的消息在美国也不胫而走。巴黎会议的另一名与会者是美国病毒生物学家马克斯·德尔布吕克。1949年春，在美国微生物学会组织的一场有关核酸的圆桌讨论会上，阿尔·赫尔希（Al Hershey）——德尔布吕克非正式的“噬菌体团体”的一员——将霍奇基斯的数据作为DNA转化现象的来龙去脉的一部分展示了出来。 到20世纪40年代末，转化要素中的蛋白质水平实际为零已经广为科学界知晓。

在巴黎会议上做报告时，当时已经移居斯特拉斯堡的布瓦万开门见山地表示，虽然DNA的特异性只是发现于细菌当中，但这一现象背后是一个很重大的结论：“这些事实使我们相信——除非出现相反的正式证据——这种特异性是一种普遍现象的一个例证，这个普遍现象在遗传的生物化学机制中处处都扮演着主要角色。” ^[5] 布瓦万在最后环节报告说，在范围很广的生命体中——包括很多动物——同一个体的不同细胞的细胞核都含有等量的DNA，而卵子和精子的DNA的量都只有一般细胞的一半。这是一项决定性的发现。自萨顿1902年观察到相关现象以来，科学界就知道，当多数有性生殖物种繁殖时，会在产生卵细胞和精细胞的过程中将通常的双份或者叫全套二倍染色体减半，这样进入每个卵子或精子的就只是一套染色体，形成所谓的单倍体细胞。当卵子和精子结合，形成新的生命体时，这两个单倍体组分又会形成一套新的二倍染色体。布瓦万观察到的现象——DNA的量与染色体数在各个阶段相对应——与学界对基因的预期正好一致，而在任何蛋白质中都没有发现过这种现象。布瓦万的观点是，无论是在细菌、植物还是动物中，“最终的分析表明，每个基因都可以被认为是一个DNA大分子”。 ^[6]

这是布瓦万一生最后的几次讲座之一。曾经折磨他的癌症又复发了，他最终于1949年7月去世。与此同时，关于他对大肠杆菌转化现象的报道，开始有人提出疑问——美国的研究者们无法重复他的发现，而且他实验用的原始菌株也遗失了。 尽管——又或许正是因为——布瓦万做出了大胆的论述并表现出未卜先知的眼光，他的发现上空还是聚积起了疑云。这种怀疑多年以后才消散——他的发现最终在20世纪70年代得到证实，他对遗传的本质和生物学的未来的看法，也被证明是正确的。

—A·C·G·T—

到20世纪40年代末，支持DNA在遗传中发挥根本性作用这一假说的力量已经有了很大的增长。1950年夏，细胞生物学家丹尼尔·梅齐亚（Daniel Mazia）在伍兹霍尔海洋生物学实验室做了一场融合了很多人思想的报告。梅齐亚无法完全确定基因就是由DNA构成的，但事情确实看起来就是这样，他说：“遗传的‘物质基础’是染色体里的某些东西，它可能是DNA，也可能不是，但就实际目的而言，它与DNA一脉相承。” 梅齐亚沿用布瓦万的理论，强调了他所谓的遗传载体无论化学组成如何，都必须符合的四条标准。在一个给定的物种中，遗传载体在每个二倍体细胞内的含量都必须相等，这个含量应该在常规的细胞分裂即将发生时加倍，而在形成单倍体的性细胞的过程中减半。它应该很稳定，应该能够具备特异性，还应该能从一个细胞转移到另一个细胞，并且像基因一样行使功能。蛋白质第一关就过不了——没有证据表明一个生命体所有组织的细胞的细胞核中蛋白质水平都一样。蛋白质符合这些标准的全部特性就是科学界知道它们很复杂。查加夫和格兰德都曾指出，核酸能够通过碱基的序列产生多样性，这种多样性或许就是其复杂性的一个来源。在仍不能排除蛋白质参与其中的可能性的情况下，梅齐亚总结道：“对于遗传的物质基础这个角色，DNA是最有可能的备选物质。”

几个月前的1950年4月，在一场举办于田纳西州的美国原子能委员会橡树岭实验室的特别大会上，梅齐亚主持了一个分会。发言者中有阿瑟·波利斯特，他在两年前曾经和米尔斯基一起批评过埃弗里的结论。波利斯特的口风改了。他满怀热情地报道了布瓦万实验室的数据，数据显示，一个特定物种的所有二倍体细胞中的DNA含量是相等的，接着他又讨论了“DNA-基因”的构想，还提出了基因结构的破解指日可待这样的可能性。然而波利斯特并没有完全信服。基因功能的复杂程度使他提出，“除了DNA外，仍然有重要的基因组成物质有待发现”。 ^[7]

橡树岭会议的另一名发言人是欧文·查加夫，他正在获得一些最有力的证据，可以支持埃弗里有关DNA在遗传中的作用的观念。查加夫是埃弗里假说的一名早期支持者。1950年，他展示了自己用纸层析法，根据重量来识别碱基而得到的核酸中碱基精确占比的数据。他发现，不同碱基的比例在任一物种的全部组织中都是相同的，但在不同物种之间差异极大。正如查加夫指出的那样，这些数据有力地证明了四核苷酸假说是错误的，谁也不会再认为它是对的了。 DNA明显不是单调乏味的东西。

1951年的冷泉港研讨会的主题是“基因与变异”，其中一位发言人是哈丽雅特·埃弗吕西-泰勒。借这个机会，她梳理了埃弗里、麦克劳德和麦卡蒂发表那篇里程碑式论文后7年来的进展。她很悲观：

考虑到肺炎双球菌荚膜性状的转化要素的化学和生物化学研究结果发表以来学界产生的兴趣，眼下攻关这个领域的科学家如此之少，颇令人感到意外。

正如埃弗吕西-泰勒承认的那样，转化很难研究——举个例子，布瓦万的大肠杆菌体系中的转化现象“只会不太规律地出现”——而很多研究者对转化现象得到首次描述的肺炎双球菌体系也不熟悉。她郁郁地总结说，学界仍然是在孤立地研究转化现象。“到目前为止，”她说，“看不到一座跨过眼前的困难，通向经典遗传学的桥。”

埃弗吕西-泰勒痛心的表达与一个现象有关，在今天看来，这就像是20世纪40年代后半叶遗传学研究的一个古怪特征——很多生物学家，包括遗传学家，就是“弄不懂”埃弗里的研究结果的意义。他们不仅没有立刻接受基因是由DNA构成的这一观点，甚至连在自己研究的体系中检验这个假说都没有去尝试。举个例子，马克斯·德尔布吕克在1943年第一次听说了埃弗里取得的突破，当时他在范德比尔特大学的同事罗伊·埃弗里给他看了从纽约寄来的信，信中讲述了这项发现。德尔布吕克后来回忆说，“这封信是我站在他的办公室里，在春日的阳光下读的”，自己看到信的内容时“整个人都震惊了”。 可是无论怎样“震惊”，德尔布吕克都没有采取行动。他和他的任何一位同事都没有动手研究DNA在病毒中的作用，虽然他们对埃弗里实验室的研究结果心知肚明。德尔布吕克后来解释说，基因是由DNA构成的这一观点让他们都茫然无措。按照他的说法，“完全不知道该怎么办”。 事后诸葛亮地看，对这个引领20世纪最了不起的生物学发现的观点缺乏兴趣显得格外短视。在某种程度上也确实如此。“噬菌体团体”没有像莱德伯格、布瓦万等人那样做出反应。他们迟疑的态度是埃弗里的发现未能立即引发生物学巨变的原因之一。 在今天看来，埃弗里的发现再明显不过了，但当时的很多科学家却对其报以敌意或者漠然视之。

在没有立刻拥护埃弗里的发现的科学家中，包括与德尔布吕克共事，当时还很年轻的贡特尔·斯滕特（Gunther Stent）。1972年，斯滕特使用了“尚不成熟”这一理由来解释埃弗里研究组的发现为何当时没有获得广泛的认可。 这个说法言之无物，事实上它模糊了科学界对埃弗里的工作的接受度的相关历史事实，也没有说明为什么有些科学家接受而另一些科学家反对。对于埃弗里DNA是转化要素中的遗传物质这一说法，曾有两种有理有据的批评论调，但两者都渐渐地站不住脚了。第一种是可能存在蛋白质杂质的问题，这让埃弗里研究组采用了越来越精确的技术，所有的结果都表明，蛋白质杂质不是转化现象的成因。第二种是在被认为结构单调的分子中，特异性究竟是如何体现的，这也是个过不去的坎——如果DNA完全由4种碱基构成，那么它是怎样得以产生基因那近乎无穷无尽的各种遗传效应的，其中的方式仍有待发现。像格兰德这样研究DNA的顶尖化学家们乐意去想象，特异性可以通过碱基的序列或含量比例蕴含于DNA中，但这仍然未有人阐明。然而随着时间的推移，拒绝接受埃弗里发现的理由越来越少了。

一些科学家反对DNA假说的背后，有着浓重的个人原因。米尔斯基的职业生涯建立在研究核蛋白的基础之上，他显然不愿意拱手放弃自己的世界观。通过论文、讲座和在学术会议上表达自己的看法，米尔斯基在拿不准主意的人当中散播着怀疑。与此相似，温德尔·斯坦利也对埃弗里研究组的工作白眼相向，尽管他也在这项工作发表之前就对它很熟悉了。1936年，斯坦利制备出了烟草花叶病毒的结晶，并声称其为蛋白质。这种观点最终在1956年被证明是错误的——这种病毒中的遗传物质其实是RNA，斯坦利的蛋白质提取物中的少量RNA才是他实验结果的原因。1946年，斯坦利因他这一后来被证明不正确的主张获得了诺贝尔生理学或医学奖 。他后来说，自己对埃弗里的发现“不太感冒”——否则他早就去检测烟草花叶病毒RNA的特异性了。1970年，他多少有些惭愧地总结道：

回忆过往的点滴，对于没能认识到有转化作用的DNA的发现的全部重大意义，我真是一点情有可原的客观理由都找不到。

“噬菌体团体”的主要成员——德尔布吕克、卢里亚和赫尔希——犹豫不前的反应，则是出于一个颇为不同的原因。三个人后来都用同样的话解释了自己的行为：他们感兴趣的是遗传学，不是化学，所以他们完全没有意识到其背后隐含的意义。德尔布吕克以他标志性的直来直去的口吻说：

即使大家开始相信那就是DNA，也不是什么彻头彻尾的新鲜事，因为这仅仅意味着遗传特异性承载在别的该死的大分子上，不是蛋白质而已。

卢里亚后来回忆说：“我认为我们没有把基因是蛋白质还是核酸这个问题看得很重，我们眼中重要的事是基因具备其必须具备的特性。” 赫尔希则在1994年解释说，他们的焦点根本就不在这儿：“只要你思考的是遗传，谁会在乎背后是什么物质呢——这完全无关紧要。” 讽刺的是，赫尔希现在最为人所知的贡献，恰恰是他为解决遗传的基础物质是蛋白质还是DNA这一问题做出的努力，今天的学生们会在课本中学到，他的实验彻底解决了这个问题，虽然实际上它并没有。

—A·C·G·T—

“阿尔”阿尔弗雷德·赫尔希（Alfred ‘Al’ Hershey）是一个瘦瘦高高、沉默寡言的男人，蓄着卫生胡，牙齿不太好。虽然以熬夜工作闻名，但他并不是单单专注于科学——他下午常常会抽出时间午睡，一到夏天就会连续消失几周，在密歇根湖上玩帆船。和“噬菌体团体”的所有其他人一样，赫尔希一直在关注有关埃弗里的转化要素的化学性质的讨论。1949年5月，霍奇基斯给赫尔希来信，介绍了他的最新进展：霍奇基斯的研究排除了转化要素的DNA提取物中存在任何蛋白质杂质的可能性。看过数据后，赫尔希给这名年轻人回信：“这些实验做得真漂亮……我个人的感觉是，你已经清除掉了大多数疑问。” 但与卢里亚和德尔布吕克一样，赫尔希对埃弗里的实验产生的最初兴趣并不专注——“噬菌体团体”的成员们看不到化学能够怎样帮助他们理解遗传学。

然而，当噬菌体的研究者们试图理解病毒的增殖方式时，化学上的问题变得越发紧迫起来。到1949年，电子显微镜的图像已经表明，病毒在感染细胞时先要附着在细胞的外表面。通过某些未知的方式，病毒随后会接管细胞的代谢系统并“失去自我”——一段时间内，细胞中检测不到病毒的存在，仍旧停留在细菌外表面的病毒结构则失去了感染力。用周围培养基浓度的突然变化来处理病毒可以把病毒“撑爆”，剩下的将全是病毒的“幽灵”——空空如也的蛋白质外壳。它们容易附着在细菌的外表面，却没有感染性。研究者们开始用放射示踪的方法来探究这个现象：在放射性标记的培养基上培养噬菌体和细菌，放射性磷会被纳入核酸中，而放射性硫则可以用来标记蛋白质。利用这种方法，研究者可以用放射性来追踪噬菌体的两个组成部分——DNA和蛋白质的去向。

到1950年末，有几位噬菌体研究者开始勾画出一个关于DNA和蛋白质在病毒复制中的作用的假说，明确承认埃弗里的观点的正确性。加利福尼亚大学伯克利分校的约翰·诺思罗普在自己一篇论文的结尾概述了他个人的思想：

核酸可能是整个分子中不可或缺、自体催化的部分，正如肺炎双球菌转化要素这个例子（Avery, MacLeod, and McCarty, 1944）展示的那样，而蛋白质部分的必要性可能只在于获得进入寄主细胞的许可。

约翰斯·霍普金斯大学的罗杰·赫里奥特（Roger Herriott）给赫尔希写信说：

我一直在想——或许你也这么想过吧——病毒的行为方式可能就像一支小小的皮下注射器，里面装满了转化要素。病毒本身从来不会进入细胞，只有尾部与寄主接触，也许是用酶在外膜上开了一个小洞，然后任由病毒的核酸流入细胞。

托马斯·安德森（Thomas Anderson） 后来回忆道：

我记得是1950年或者1951年的夏天，在冷泉港实验室的布莱克福德大厅，我跟赫尔希，好像还有赫里奥特，在放投影仪的桌子边转来转去，讨论着这个特别好笑的事：有没有可能只有病毒的DNA进入寄主细胞，在里面像转化要素一样发挥作用，改变细胞中合成物质的进程。

就是在这个背景下，阿尔·赫尔希和他新来的技术员玛莎·蔡斯（Martha Chase）一道，决定要解决这个难题。赫尔希刚搬到了冷泉港实验室，给自己的实验室配备了最新的放射性同位素技术。 蔡斯圆脸，短发，加入赫尔希团队时只有23岁。平时，她和自己的老板一样矜持，但她很喜欢大声抱怨自己的工资太低。 他们的实验结果于1952年中发表在《普通生理学杂志》（ Journal of General Physiology ）上，从此便跻身于标志性学术发现的行列。 这些实验成了教科书中的案例，被当作一个转折点来讲述，因为在当今人的眼中，它们表明基因是由DNA构成的。事实则与此大相径庭。

赫尔希和蔡斯的论文描述了几个实验，他们试图通过这些实验搞清楚蛋白质和核酸在噬菌体增殖过程中的功能。首先，关于噬菌体“幽灵”的功能和组成，他们证实并拓展了前人的发现。结果显示，噬菌体“幽灵”是由蛋白质构成的，没有感染性，仍然能附着在细菌上，并保护它们包含的DNA免受酶的攻击。他们随后的研究表明，当噬菌体落在一个细菌上时，会将DNA注入细菌细胞。这一切都支持赫里奥特的皮下注射器假说，但没有证据能够说明DNA事实上做了什么，他们也无法确认没有蛋白质进入细菌细胞。

最后的几个实验是学校现在最常教给学生的，但对它们的描述往往并不准确。据说实验都用到了皇庭（Waring）搅拌器，或者按照皇庭公司赋予它的商标，就叫Blendor。这个设备被用来搅拌病毒和它们的细菌寄主，那些用到它的实验如今常常被称为“搅拌器实验”。这个器械常被叫作厨房搅拌器，能勾起些许对20世纪50年代家用电器的复古回忆，镀铬加玻璃的那种。可惜事实并非如此。虽然皇庭公司确实生产厨房搅拌器，但赫尔希和蔡斯使用的器械是高度专用的实验设备。这台设备大约25厘米高，配色是朴实无华的青铜色，能以高达每分钟10 000转的速度运行——比厨房里可能出现的任何东西都快。它不单纯是一台离心机，还能产生赫尔希和蔡斯所谓的“剧烈搅拌”，以此将富含蛋白质的病毒“幽灵”从寄主细胞外表面摇下来。使用放射性硫的实验显示，通过分离噬菌体“幽灵”，可以去除他们的样品中多达82%的噬菌体蛋白。而一个使用放射性磷的类似实验则表明，多达85%的病毒DNA转移进了细菌细胞中。

学生们现在一般学到的是，这些实验给出了DNA就是遗传物质的证据。但其实还无法得出这样的结论，赫尔希和蔡斯也没有声称自己得出了这样的结论。赫尔希和蔡斯面临的问题与埃弗里和他的同事们遇到的类似，但更糟。霍奇基斯在他自己版本的埃弗里实验中已经将蛋白质含量降到了相当于零（至多0.02%），但还是有人不认可他的发现。而赫尔希和蔡斯的提取物中还漂浮着大约20%的蛋白质，这意味着这些蛋白质中的某一些完全有可能在病毒增殖的过程中扮演着某些角色。此外，正如赫尔希和蔡斯所说，这些实验最多只能证明DNA在病毒的增殖过程中“有点作用”。论文以赫尔希标志性的简练风格结尾，先是探讨了“吸附”的问题，也就是病毒如何附着在细菌的外表面：

至于静止态噬菌体颗粒含硫蛋白质的职责，仅局限于作为吸附在细菌上的保护性外壳以及将噬菌体DNA注入细胞的工具。在进入细胞后的噬菌体的生长过程中，这种蛋白质很可能没有作用。DNA有一定的功能，但切勿从本文描述的实验做进一步的化学推断。

赫尔希仍在为自己的发现所困扰，他后来承认，“我自己对结果不太满意”。 第一次在冷泉港实验室的一个小型实验室研讨会上讲解自己的实验时，对于蛋白质看来并未在被感染的细胞中发挥作用这一点，赫尔希表达了他的惊讶。而当他在1953年6月的冷泉港实验室会议上首次公开讲述自己的研究结果时——紧跟在描述DNA双螺旋结构的发言之后——赫尔希依然确信DNA不会是承载遗传特异性的唯一物质。他总结了来自埃弗里、布瓦万、泰勒和他自己的如下证据，正面讨论了这个话题：

1. 染色体的DNA含量在一个物种中是恒定的，但在不同物种的指定组织中则不同。

2. DNA能使细菌发生转化。

3. 在一种病毒的侵染中，DNA发挥着某种未知的作用。

赫尔希接着对听众说，这样的证据并不足以支持DNA就是遗传物质的结论。他仍然确信蛋白质一定有其一席之地：

这些证据中的每一个，或是加起来，都不足以构成对DNA的遗传功能做出科学判断的基础。如此表述的证据在于，生物学家（都是人，都有自己的见解）大约等分为赞成派和反对派。我个人的猜想是，DNA不会被证明是遗传特异性的唯一决定物质，而且在未来，只有愿意心怀相反观点的人才会给这个问题做出贡献。

赫尔希的谨慎展示了他的科学思维之缜密——严格来讲，他的解读绝对是正确的。在数据不允许的情况下，他绝不会越雷池一步。这同样也展现了科学界一直以来对可能存在的污染拿不定主意——这是赫尔希和蔡斯的实验中的一个重要问题，只不过当时没有人提出来。

赫尔希后来提出的一个观点是，从埃弗里1944年的发现到科学界广泛接受基因是由DNA构成的，这段复杂曲折的道路“说明要想令人信服，需要适度过量的证据，而实验材料的多样性对于做出发现往往是至关重要的”。 虽然此言的正确性毋庸置疑，但在一些人立刻拥护埃弗里的发现的同时，其他人——包括“噬菌体团体”——却不愿意承认它的重要性，这种情况同样也是事实。10年来，科学家们将时间花在了争论一些如今看来显而易见的事情上。科学史上曾有过很多这样的时刻，只能从当时的证据和时人的态度的角度去理解它们。在这件事情上，最主要的问题是蛋白质唱主角这一旧式思想的力量，以及想象DNA在现实中——而不是理论中——如何产生特异性的困难。

—A·C·G·T—

在化学家和微生物学家们为基因的化学本质论战不休的同时，出现了几项探究基因功能的大胆尝试——基因是如何行使其职能的。1947年，科特·斯特恩（Kurt Stern），一位离开纳粹德国来到美国的43岁德国生物化学家，发表了一篇关于他所谓的基因密码，有很大推测成分的论文。这是自薛定谔的书三年前出版以来第一次有人用“密码”这个词。在一个富有先见之明的猜想中，斯特恩提出，基因的基本化学物质的形态可能是螺旋体。他推想基因由核蛋白构成，不过他也承认埃弗里可能是对的，DNA有可能独立作为遗传物质。

和查加夫一样，斯特恩提出，DNA分子中碱基序列的多样性可能是基因特异性形成的根本原因。根据斯特恩的理论，基因是具备物质实体的分子调制结构，很像黑胶唱片上的一条小沟。斯特恩的观点是，核蛋白的作用是将DNA分子约束成特定的形状，移除蛋白质会让核酸回到未经调制的形态。为了证明自己的观点，斯特恩展示了他制作的实体模型的照片，模型中的DNA和相关蛋白质彼此缠绕在一起，形成了一个双螺旋，尽管他并没有使用“双螺旋”这个说法。虽然斯特恩的工作基于的是丰富的生物化学和相关结构的数据，但他的模型还是太过纸上谈兵，难以促使研究者开展实验，他的天才观点也没有激起什么水花。 尽管斯特恩使用了“密码”的说法，但他并没有接受密码能够抽象地代表蛋白质的结构这一观点。他的眼中看到的是一个模板——基因是物质实体，蛋白质在其上被合成。

与此同时，基于托比约恩·卡斯佩松和让·布拉谢对RNA在蛋白质合成中的作用的研究，安德烈·布瓦万和罗歇·旺德雷利（Roger Vendrely）提出了一个假说，描述了细胞中发现的两种核酸与被认为是基因产物的酶之间的关系。 布瓦万和旺德雷利的思想被《实验》（ Experientia ）期刊的编辑在英文摘要中简明扼要地传达了出来：

大分子脱氧核糖核酸控制着大分子核糖核酸的构建，后者又控制着细胞质中的酶的产生。

换句话说，DNA导致了RNA的产生，RNA接下来导致了蛋白质合成和酶的产生。这个假说后来证明是正确的，也是展现布瓦万远见卓识的又一个例子。

1950年，牛津大学的两名化学家，P. C. 考德威尔（P. C. Caldwell）和西里尔·欣谢尔伍德（Cyril Hinshelwood）爵士 ，提出了一个物理模型，用来解释蛋白质合成是如何在一个核酸分子上进行的。 他们的观点是，如果一种氨基酸的合成依赖于DNA分子上5种成分（4种碱基，加上磷酸骨架）的成对存在，“那么就可能有25种不同的核苷酸间排序”。这足以产生生命体中出现的20种不同的氨基酸。考德威尔和欣谢尔伍德承认，DNA是“不变的遗传性状的主座”，但在这种溢于言表的热情背后，却隐藏着对遗传学重要性的怀疑：欣谢尔伍德是后天获得性状会遗传这一观点的信徒，这是法国博物学家拉马克在19世纪早期提出，随后便被世人摒弃的一种关于遗传和演化的模式。最重要的是，和斯特恩一样，考德威尔和欣谢尔伍德是以蛋白质和负责合成它的核酸间的实质性联系为出发点思考这个问题的。他们认为，基因发挥的是模板作用。

1952年，罗切斯特大学医学院的生物化学教授亚历山大·唐斯（Alexander Dounce）想到了一个类似的出发点：基因的核酸上的碱基与蛋白质上对应的氨基酸之间一定有某些结构上的关联。唐斯的观点是，核酸是蛋白质合成使用的模板。根据他提出的模型，每个氨基酸都是由三个一组的碱基决定的。尽管事实的确如此，但却并非出于唐斯指出的原因。 和布瓦万一样，基于布拉谢和卡斯佩松有关RNA在蛋白质合成过程中扮演的角色的研究，唐斯指出，蛋白质的合成发生在RNA，而非DNA上。唐斯描述这个观点的方式，如今每天都在被教授给全世界的学生：“脱氧核糖核酸（DNA）→核糖核酸（RNA）→蛋白质”。 在布瓦万和旺德雷利5年前的研究后，唐斯是第一个阐明这一系列关联的人。他们的名字如今已经被所有人遗忘，只有少数历史学者和科学家还记得。

回过头来审视，这些基因功能的理论模型最引人注意的一点是它们在本质上都完全是物理实体性的。它们都基于三维的模板结构，而不是薛定谔提出的那种抽象、一维的“密码-脚本”。它们都是模拟性的，而非一串数码。这个领域要发生变革，生物学必须引入一组新的思想以及几种不同寻常的思维方式。这一切行将到来。当生物学界开始接纳埃弗里的发现隐含的意义时，二战期间出现的有关信息、密码和控制的数学思维方面的进展也恰好流行起来。

[1] Astbury (1947), p. 69. 螺旋结构产生的衍射图样此时尚未被描述——这是弗朗西斯·克里克读博士期间的研究，帮助他对DNA结构的问题形成了认识（Cochran et al ., 1952）。见http://paulingblog.wordpress.com/2009/07/09/the-x-ray-crystallography-that-propelled-the race-for-dna-astburys-picturesvs-franklins-photo-51/的第3条评论。

[2] Boivin et al. (1945a, b), Boivin (1947).

[3] New York Times , 21 February 1955.

[4] New York Times , 23 January 1949.

[5] Boivin et al. (1949), p. 67.

[6] Boivin et al. (1949), p. 75.

[7] Pollister et al. (1951), p. 115. nax9vEZNsAAhpqqnPyl7Kb8f86/wC8DhAr7muuXVMO+yLjMZCwkUXU4DIa1AneM3