第3章
转化要素

1943年12月，在乘船横跨太平洋的三周航行后，澳大利亚病毒学家麦克法兰·伯内特（Macfarlane Burnet）来到了旧金山。伯内特此行的目的地是哈佛大学，他受邀在那里做一场学术报告——无论战事如何，对于一部分人来说，学术生活仍在继续。伯内特40多岁，长相英俊，头发带着点自来卷。他的学术声望源自对流感等病毒性疾病的研究。1960年，他因对感染诱发的免疫反应的研究获得了诺贝尔生理学或医学奖。哈佛大学的报告结束后，伯内特先去了芝加哥，之后又去了纽约。在纽约，他与奥斯瓦尔德·埃弗里（Oswald Avery）——一位60多岁、矮小、谢顶的微生物学家，文静的举止令结识他的人印象深刻——进行了一场惊世骇俗的讨论。据病毒遗传学先驱萨尔瓦多·卢里亚后来回忆：

与埃弗里交谈是一种妙不可言的体验。他是个神奇的小个子，非常朴实……他身上带有寒门子弟的那种自尊，简单直接。在说话的时候，他会闭上眼睛，抚摸着自己的秃头，并且总能一针见血。

整个学术生涯，埃弗里都在研究肺炎双球菌——肺炎的致病菌——并且凭借自己用免疫反应来区分肺炎双球菌不同株系的工作赢得了国际声誉。但埃弗里讲给伯内特的故事与免疫学毫无关联。伯内特告诉他的未婚妻，埃弗里“刚刚做出了一个极其令人兴奋的发现，很粗略地说吧，至少是分离出了纯净的基因，它的形式是脱氧核糖核酸”，也就是DNA。

埃弗里宣告的发现之所以令人惊喜，有几个原因。首先，科学界当时并不认为细菌拥有基因；其次，多数科学家认为基因很可能是由蛋白质，而不是DNA构成的；最后，埃弗里不是遗传学家，在这个领域并无经验。他都快退休了，不像是个推动革命的人。但掀起一场革命，可以有很多途径。

—A·C·G·T—

除了在第一次世界大战期间短暂地当过兵外，奥斯瓦尔德·T. 埃弗里——常被人以“教授”（professor）的简称昵称为“费斯”（Fess），虽然他从未真正获得过这一头衔——从1913年起就在纽约的洛克菲勒研究所医院工作。他的实验室在医院的五楼，实验室曾经是医院的一间病房，仍然沿用着最开始的分区间隔。实验室的桌上摆满了微生物学研究常用的器具——培养皿、酒精喷灯、木柄接种环和接种针、显微镜、恒温箱——水槽和超净工作台则被放在了靠墙的地方。整个房间弥漫着一股研究肺炎的实验室特有的怪味——这些微生物是在用血液制成的培养基上培养的。埃弗里个人的工作间曾经是病房的厨房，房门后面有一张书桌，上面常常堆满了尚未回复的信件。他不喜欢自己的日常节奏被打乱，就连请他去别处参加会议的重要邀请函也会被搁置好几周，迟迟不回。就算回信，他也几乎总是拒绝。

在抗生素广泛普及的20世纪40年代以前，肺炎是人类的一大杀手——在美国，每年有超过50 000人死于这种疾病。医生们束手无策：治疗对于提高存活率几乎没有效果。肺炎菌的一些株系会致病——它们是“有毒力”的——而其他株系则不会致病。埃弗里探寻疗法的手段是去弄懂不同株系之间为何有这种差异。他的很多早期工作都是与他的同事、朋友和室友，歌剧爱好者阿方斯·多切斯（Alphonse Dochez）一起开展的。据一名同事回忆：

很多时候，当他（多切斯）从大都会歌剧院回来时，会发现室友埃弗里博士静静地躺在床上读书。身着整套晚礼服的他会坐下来，声情并茂地向他的老朋友讲述《茶花女》演到第二幕时自己脑中迸发出的一些有关微生物学的精妙想法。 ^[1]

埃弗里和多切斯的研究发现，通过将细菌注射到小鼠体内，并观察其血清中特定抗体存在与否，就能探知肺炎双球菌不同类型间的差异。埃弗里的技术很快就被广泛采用，成为一种鉴定肺炎双球菌以及其他感染性细菌的方法。

研究者开始弄清细菌不同株系间毒力差异性的来源是在1921年。当时，英国微生物学家约瑟夫·阿克赖特（Joseph Arkwright）注意到，致病性痢疾杆菌的菌落表面是光滑（smooth）的，而非致病性痢疾杆菌则会结成小菌落，在显微镜下观察，表面显得很粗糙（rough）。因此，致病性的株系被顺理成章地称为S型菌株，非致病性的株系则被称为R型菌株。两年后，位于伦敦的英国卫生部的一名医官弗雷德·格里菲斯（Fred Gri fith）发现，肺炎双球菌的情况与此相同，致病株系光滑，非致病株系粗糙。埃弗里研究了S型和R型菌株之间的区别，他发现当肺炎双球菌变成光滑的致病型时，会产生一层体积可达细菌本身4倍的荚膜。埃弗里的研究表明，荚膜是由一层糖类复合体，也就是多糖构成的。这能保护细菌的细胞，使之免遭人体防御机制的攻击，并且赋予了致病性菌落光滑的外表。

说回伦敦，格里菲斯正在探究一个最先由阿克赖特描述的神秘现象：如果将粗糙菌落和光滑菌体混合，粗糙菌落便能转变成光滑菌落。阿克赖特认为，这个过程是两个类型的微生物相互竞争的结果。格里菲斯则开始怀疑，非致病性的R型细菌实际上转变成了致病性的S型细菌，他把这个过程称为转化（transformation）。令人震惊的是，格里菲斯发现，即使将死去的S型细菌与R型菌落混合，转化同样会发生。在格里菲斯将活的R型细菌与被杀死后的S型肺炎双球菌一起注射入小鼠体内后，其中一些小鼠死了。他还发现，尽管注射的唯一活细菌都是R株系的，这些小鼠体内却仍然充满了S型细菌。1928年，格里菲斯将这些结果以及其他很多发现发表在了《卫生学报》（ Journal of Hygiene ）上，这篇信息量很大的论文厚达45页。

格里菲斯留意到，类似的效应此前在炭疽杆菌上被观察到过。那篇关于炭疽的论文的作者O. 贝尔（O. Bail）曾经指出，这种效应事关“构成荚膜的物质的继承”。格里菲斯则认为，死去的S型细菌的多糖荚膜被R型细菌用作了制造更多荚膜的模板。他提出，荚膜没有被继承，致病性肺炎双球菌“特异性的蛋白质结构”才是个中原因。

无论相信哪种解释——况且当时也没有关于这个现象的真正证据——格里菲斯的数据之充足和实验之严谨都是压倒性的。德国的诺伊费尔德 很快就复现了这一结果。 埃弗里的研究组也开始了对这一效应的研究，不过他们是在培养皿中让细菌发生转化，而不是小鼠体内。20世纪30年代初，他们取得了一项突破，从S型肺炎双球菌中提取出了一种能够转化R型细菌的物质。埃弗里的研究组将这种物质称为“转化要素”，埃弗里余生的工作都聚焦在弄清它的本质上。在开始研究转化现象后不久，埃弗里获得了他众多国际奖项中的第一项——保罗·埃尔利希金质奖章（Paul Ehrlich Gold Medal），但严重的病情使他无法参加德国举办的颁奖典礼。多年来，埃弗里身患格雷夫斯病，也就是甲亢。这使他眼球突出、身体疲惫、精神沮丧，还让他手抖，难以开展他擅长的精细、准确的微生物实验操作。1934年，埃弗里去医院切除了他的甲状腺。他花了几个月才康复，一年多以后才增长到原来的体重。

1934年的夏天，一位名叫科林·麦克劳德（Colin MacLeod）的加拿大医生加入了洛克菲勒研究所医院，在肺炎医疗部门工作。埃弗里休完病假之后，这对搭档开始探究转化要素的化学性质。一年出头的时间后，埃弗里向他的新同事罗林·霍奇基斯（Rollin Hotchkiss）讲述了他眼中未来的研究应该着力的方向。据霍奇基斯回忆：

埃弗里跟我聊了个大概，导致转化的因子几乎不可能是糖类，也不太符合蛋白质的特征，他踌躇满志地提出，这种因子可能是一种核酸。

没有什么明确的结果支持埃弗里的这一直觉，因为麦克劳德的工作没有得出确定的结论。这造成了一个问题——这名加拿大的年轻人需要一些已发表的论文来充实自己的履历，于是他转而研究新兴的磺胺类抗生素的效用去了。这之后直到1940年，埃弗里的研究组都没有再进一步研究转化。

尽管从细菌细胞中分离转化要素的方法业已发表，却没有科学家承担起这项挑战。这并不是因为科学界不了解或者没有认识到肺炎双球菌转化现象的重要性。1941年，演化遗传学界的领军科学家特奥多修斯·杜布赞斯基（Theodosius Dobzhansky）出版了他影响深远的著作《遗传学与物种起源》（ Genetics and the Origin of Species ）的第二版。在“基因突变”一章中，杜布赞斯基记述了格里菲斯和埃弗里的工作，并声称他们的发现“站在遗传学的角度来看，并不是特别令人惊奇”，因为从R型到S型的转化可以用突变的概念来理解。更有挑战性的是格里菲斯和埃弗里实验所展示的现象：转化可以通过与死去的样品接触而发生。杜布赞斯基在书中向读者一再保证，这项“令人难以置信”的发现“证据确凿”。 杜布赞斯基强调，经过转化的菌株并非仅仅获得了“一个类型不同于祖先的临时多糖外膜，而是永久地获得了合成新多糖的能力”。杜布赞斯基的结论是，与转化要素的接触以某种方式诱发了R型细菌中的一个突变，而这使研究者可以利用定点突变来研究基因的功能：

如果这种转化被描述为一种基因突变——事实上很难避免这样来描述——那么这就是用特定的处理方式诱导出特定突变的实例了。这是一项伟业，遗传学家们已经在高等生命体上尝试过，却徒劳无功……遗传学家若想从中获益，或许可以沿着肺炎双球菌研究提供的线索设计实验。

杜布赞斯基并没有断定转化要素就是基因，但他对这方面给予的关注表明，埃弗里的研究广为人知，并且很受重视。

—A·C·G·T—

1940年10月，麦克劳德和埃弗里的研究转回到了弄清转化要素的本质这一问题上。为了帮助自己进行分析，他们需要一台能够将细菌体内的成分从培养基中分离出来的高速离心机——随着样品被高速旋转，质量较大的分子会更快地沉底，将质量相近的化合物浓缩成一个很窄的条带。洛克菲勒研究所制造了几台这样的设备，采用的是瑞典科学家“老特”特奥多尔·斯韦德贝里（Theodor ‘The’ Svedberg）的一种设计。 ^[2] 埃弗里实验室的日常需求并没有这么高——最开始，他的研究组只是需要分离出大量的细菌。他们的解决办法是搬出一台沙普尔斯（Sharples）公司生产的厨用牛奶脱脂机 。这东西在实验室里就被称作“沙普尔斯”，其中一个部件是一根粗黄瓜大小的管子，直径大约5厘米，长25厘米。但“沙普尔斯”有一个问题：管子密封不严，设备上的缝隙意味着它每被使用一次，房间里就充满了可能致命的细菌构成的气溶胶，而且肉眼还看不见。“沙普尔斯”因此被放在了一个特制的容纳装置里，装置打开前可以先消毒。 即便如此，安全使用这个设备也并非易事。离心之后，必须将管底累积成蛋糕状的细菌转移出来。据实验室的一名成员回忆，这一步完全不可能干净利落地完成，“你可以看到白色的小碎屑在空中横飞”。 所有菌块都要用浸了杀菌剂的毛巾来拿，然后加热到65℃，之后才能用于后续的研究，以减少实验室成员被感染的风险。 这项脏乱而又危险的操作令讲究卫生的埃弗里苦恼不已，因此每当“沙普尔斯”开动，他就不得不离开实验室。

研究组很快发现，向液态的转化要素中添加氯化钙会生成一种白色沉淀，沉淀中含有大部分甚至全部的转化活性：将从光滑菌株提取到的白色沉淀添加到粗糙菌落上，就会将后者转化成光滑菌落。这种白色物质非常高效——即便将其稀释1 000倍，仍然能够转化一个粗糙菌落。1941年初，麦克劳德注意到，白色沉淀中既含有光滑菌体荚膜中典型的多糖，也含有核酸——DNA和它的“近亲”核糖核酸，也就是RNA。当麦克劳德将一种已知能够破坏RNA的酶加入其中时，提取物的转化活性并不会受影响，这强烈表明，RNA没有在白色物质转化效力产生的过程中扮演有用的角色。1941年4月，在他呈送给洛克菲勒研究所的半年报告中，埃弗里描述了自己和麦克劳德取得的进展，并暗示了其可能的意义：

本项研究仍在继续，我们希望有关这一重要细胞机制的知识能使我们更好地理解诱导活细胞产生变体的过程涉及的原理，不仅仅是肺炎双球菌细胞，还有其他生物体系中的细胞。

—A·C·G·T—

当年夏天，麦克劳德离开了研究所，但年轻的医生麦克林恩·麦卡蒂（Maclyn McCarty）加入了埃弗里的研究组。1941年11月底，麦卡蒂的研究发现，如果用一种酶去除掉多糖，那么提取物仍能保持其转化活性，这表明——不出所料——多糖并未参与这个过程。看来只剩两种可能了：要么是蛋白质，要么是DNA。

1941年12月，日军偷袭珍珠港，美国加入了二战。埃弗里研究组将工作重心转向了肺炎领域偏向应用的方面，因为这种疾病开始在美国军队中出现，不过麦卡蒂仍在继续他的研究。1942年1月，他发现如果向转化要素中加入酒精，就会产生一种白色的絮状物质，其中包含着99.9%的转化活性。事情很快明朗起来，这种如丝如缕的东西同样包含着样品中存在的大多数DNA。

从埃弗里的办公室上两层楼，就是世界核酸研究领域的领军人物之一阿尔弗雷德·E.米尔斯基（Alfred E. Mirsky）的实验室。米尔斯基给埃弗里的实验室提供了一些从传统的DNA提取来源——胸腺中提取的哺乳动物DNA，他们将其与转化要素在酒精中产生的白色絮状沉淀进行了比较。两种物质看起来十分相似。麦卡蒂取了一份经过酶处理，去除了蛋白质和多糖的转化要素提取物，将它用超速离心机以每分钟30 000转的速度离心了几个小时。离心管的管底出现了一团胶状的“小点”，里面是提取物中质量最大的成分。这个小点里包含着原始溶液的全部转化活性，并且看起来完全是由DNA组成的。

1942年，当麦卡蒂和埃弗里发现破坏转化活性的酶同样对米尔斯基的DNA样品有效，而对DNA无效的酶也不会影响提取物的转化活性时，转化要素由DNA构成的说法变得更加可信了。这原本应该令人更为兴奋不已才对，然而米尔斯基对此却无动于衷。他对埃弗里研究组解释道，转化要素不可能是DNA构成的，因为所有核酸都差不多。早在30多年前，他们在洛克菲勒研究所的一位已故同事菲伯斯·列文就曾在自己的四核苷酸假说中提出过一个观点，认为核酸的组分——两类碱基，嘌呤（腺嘌呤和鸟嘌呤）和嘧啶（胞嘧啶和胸腺嘧啶，在RNA中，没有胸腺嘧啶，取而代之的是尿嘧啶）——在数量上很相近。虽然科学界知道DNA是细胞核的一种组分，但它那貌似单调的理化特性意味着它不会被认为具有生物学上的“特异性”——这是时人用来描述一种分子具有独特效应的术语。与之相反，蛋白质极为丰富多样，而且就算在很低的浓度下也能表现出活性。米尔斯基解释说，即便麦卡蒂和埃弗里穷尽手段去清除他们的提取物中的蛋白质，微量的强效蛋白质分子很可能还是保留了下来。

虽然多数科学家都认为DNA缺少必要的多样性，因而无法产生特异性，但也有一些人并不十分确定。1941年7月，在长岛的冷泉港实验室举办的定量生物学年会上，杰克·舒尔茨指出，学界假想的核酸的同质性源自单一的数据采样点——所有被研究过的基因都来自牛的胸腺。舒尔茨认为，DNA结构完全一致的说法“只能作为一阶近似”来接受，“我们必须获得很多新的数据，才能排除核酸本身具有特异性这一可能”。 但舒尔茨坚信，基因是由他称为核蛋白的物质构成的——人们已知这种蛋白质在染色体中与核酸有着紧密的联系。

1943年，在撰写一篇意在整理当时对核蛋白的认识的论文时，米尔斯基着重强调了围绕在核酸周边，正愈演愈烈的神秘感。令人震惊的是，他对蛋白质着墨很少，而是集中讨论了核酸，主要是DNA。米尔斯基描述了通过紫外线照射反应来识别溶液中的核酸成分的方法。这是嘧啶和嘌呤碱基导致的反应，这些环状的结构与分子的中轴垂直。用这种操作可以揭示的是，在动物和植物中，染色体很大程度是由DNA构成的，而且DNA同样存在于细菌和病毒中。最后，核酸似乎也参与了新陈代谢过程以及染色体的复制。尽管没有直接证据表明蛋白质和遗传功能之间有任何联系，米尔斯基还是给出了结论，认为与DNA出现在一起的蛋白质是遗传问题的核心：

染色体中大量聚积的脱氧核蛋白强烈表明，这些物质要么就是基因，要么就与基因有着密不可分的联系。

现在回过头看，米尔斯基总结的所有证据事实上都表明DNA才是遗传的根本物质，可是——和埃弗里实验室以外的所有人一样——他还是认为基因是由与DNA捆绑在一起的蛋白质构成的。他看不到如今显而易见的事情，因为DNA似乎无论如何也不可能具有那种多样性，那种产生各种各样的遗传效应必需的多样性。在米尔斯基看来，列文的观点——DNA是由4种碱基的单调重复构成的——“明确限制了脱氧核糖核酸具有多样性的可能”。

尽管有这些不同观点，埃弗里和麦卡蒂还是越发确信，DNA就是转化要素，因此也是基因的主要成分。为了证明他们的观点，这种物质的产量必须上一个台阶——他们用掉了200升细菌，才制备出了40毫克这种白色絮状沉淀。这个时期，麦卡蒂被征召到海军预备役部队下属的科研单位去服役了。麦卡蒂觉得自己应该做一些与战争有关的事情，于是要求将他分配到与疾病治疗有关、偏实践应用的项目里。但他被告知不用操心，回埃弗里的实验室去。他的军旅生涯造成的主要变化，就是穿着一身军装回到了实验室。

1943年4月，在提交给洛克菲勒研究所董事会的报告中，埃弗里首次从基因角度明确阐述了转化问题。“已经有人”将转化要素“看作一个基因”，埃弗里写道，而多糖则像是“基因的一个产物”。他解释说：

有一个事实为这一现象的基因解释提供了支持，那就是转化一旦完成……子代细胞也会形成相应的荚膜并产生这些类似基因的物质。

然而，埃弗里还是以非常谨慎的口吻写道，仍然缺少证据，自己的所有结论都只是推测：

如果正如当前的证据所提示的那样，这项研究的结果得到证实，我们提取出的这种高度纯化，形式为脱氧核糖核酸钠盐的生物活性物质真的被证明就是转化要素，那么这种类型的核酸就必须不仅被看作结构层面的重要物质，还应该被视作拥有功能活性，能够决定肺炎双球菌细胞中的生物化学活动和特定特征。

不久后的1943年5月13日，埃弗里开始给自己的弟弟罗伊（Roy）写一封信。罗伊是田纳西州纳什维尔的范德比尔特大学的微生物学教授。虽然大家往往用“费斯”来称呼奥斯瓦尔德·埃弗里，可对小15岁的罗伊来说，埃弗里只是“哥”。 在这封字迹潦草的信中，费斯告诉罗伊自己打算退休并去南方投奔他：“跟你讲实话，要是没有这场战争，我原本应该把这边的事情收好尾，今年秋天就动身去纳什维尔的。”两周后的5月26日晚上，埃弗里终于抽出时间写完了自己口中这封“东拉西扯的书信”。在这封信的第二部分中，他一改开篇略带疲惫的私人口吻，对罗伊准确地解释了他和他的研究组的发现。埃弗里首先提请弟弟注意此前的一些发现：格里菲斯如何发现了转化现象，以及他自己的实验室在20世纪30年代为探究这一现象的化学基础做过哪些工作。他任由自己在接下来描述其中的艰苦工作时带上一丝志得意满。随后，他习惯性的谨慎又重新占了上风：

有些工作——而且是充满心痛和心碎的那种。但最终，我们或许制备出了它……这种物质的化学性质非常活跃，并且经过元素分析，与纯净的脱氧核糖核酸（胸腺型核酸）的分子质量非常接近。谁能猜到这一点呢？……我们提取到了高度纯化的物质，只用0.02微克就能诱导转化……这意味着一亿分之一的稀释程度——这东西效果特别强——而且高度专一。这样一来，就没有多少余地能用杂质的作用来解释了——但这个证据还是不够好。

埃弗里接下来解释了他的发现背后隐含的意义，这说明他完全清楚自己的发现的重要性：

如果我们是对的，当然，这还没被证实，那就意味着核酸不仅在结构上重要，更是决定细胞的生化活动和特定特征的功能活性物质——而且，通过一种已知的化学物质，我们有可能在细胞中诱导可以预知的遗传性状的改变。这是遗传学家们长久以来的梦想……听起来像是一种病毒——也许是基因吧……当然，这个问题处处牵涉着其他的问题。它触及了胸腺型核酸的生物化学性质，我们知道这种物质是染色体的主要组成部分，却被认为彼此相似，无论来自何处，属于什么物种。它还触及了遗传学、酶化学、细胞代谢和糖类的合成等领域。

但若是没完没了地兴奋下去，埃弗里就不是埃弗里了，他带着惯常的自我克制给信结尾：

空想空谈很快乐——但自己戳破这些泡影才比较明智，别等着别人来戳。所以，罗伊，这就是整个故事——不论对错，总归很有趣又很辛苦……跟［你的同事］古德帕斯丘（Goodpasture）聊聊这个吧，不过别声张……直到我们特别确定，或者至少在现有方法能够实现的范围内确定。贸然出头是很危险的——后面要是不得不收回观点，那可就尴尬了。我好困好累，怕自己说得不是很清楚。但我想让你知道——而且你肯定也能看出来，我不能彻底放下这个问题，直到我们得到确凿的证据。之后，我希望并盼望我们能团聚在一起——愿上帝和战争开恩吧——平平安安地过咱的日子。

接着，在落款处写下“大大的爱”之后，埃弗里加上了最后的附言：

晚安——现在是后半夜很晚了，明天也会很忙。上帝保佑我们，保佑所有人。困了，安好且快乐——

—A·C·G·T—

时间来到1943年秋，埃弗里和麦卡蒂已经尽可能地确定转化要素是由DNA构成的了，但埃弗里仍然担心产生这一效应的可能是少许蛋白质杂质。于是他向蛋白质化学家约翰·诺思罗普（John Northrop）和温德尔·斯坦利 ，以及洛克菲勒的生物化学家范·斯莱克（Van Slyke）和马克斯·伯格曼（Max Bergmann）寻求了意见。他们给出了一个相同但帮不上忙的回答。没有什么神奇的解决方案：埃弗里想要证明一种东西不存在，想要说明他的提取物完完全全不含蛋白质，这是不可能的。他能做的唯一一件事，是用各种各样的技术尽可能地搜集证据，然后发表。有趣的是，麦卡蒂记录下的他们与伯格曼的会谈内容显示，对于学界普遍认同的DNA的单调特性，这位资深的生物化学家怀着与杰克·舒尔茨1941年的表述同样的怀疑。根据麦卡蒂的笔记，伯格曼觉得此前那些对于核酸的根深蒂固的认识正在动摇：

就现有的知识而言，所有核酸无论来源如何全都一样的说法是荒谬的。如果它们是大分子多聚化合物，那么就会有无数种可能的组合，这些组合全都具有相同的基本组成部分，但是依然在化学结构上相互区别。核酸在生物学上的地位太突出了，不会是完全非特异性的物质。我们缺乏有关任何核酸特异性的证据只是因为一件事，那就是它们没有得到充分的研究。

埃弗里和麦卡蒂花了两个月，将自己的发现写成论文发表。埃弗里在文中字斟句酌，常常将他提交给洛克菲勒研究所的报告中的材料作为自己的出发点。开篇的几句话说明了研究开展的背景，并暗示了主要发现的意义：“生物学家一直试图通过化学手段在高等生命体上诱导可预期、具有特异性，并且可以作为遗传特征连续传递下去的变化。”他们给出的研究结果非常翔实，而且他们认定转化要素是DNA是基于多线的证据：化学组成；用影响DNA的酶或温度处理，提取物就会失去活性；分解蛋白质的酶不会影响其活性；没有出现蛋白质引发的典型免疫反应；对离心、电泳 和紫外线照射的反应都与DNA相同。每个结果都汇聚到了同一个结论：转化要素是由DNA构成的。

论文的讨论部分概述了他们的发现所基于的遗传学背景，用的是与同年早些时候提交给洛克菲勒研究所的报告相似的说法：

已经有人将诱导转化的物质比作基因，而随之产生的荚膜抗原则被认为是基因的产物。

此外，文中还提及了转化现象与“遗传学、病毒学和癌症研究领域的类似问题”之间潜在的关联，清晰地勾勒出了他们的发现可能具有的意义。然而，尽管压倒性的证据全都在说明转化要素由DNA构成，说明基因可能也是如此，但论文最后一段开头的说法却表明，团队没有表现出其应有的信心：

当然，这种物质的生物活性也有可能并非源自核酸，而是来自它所吸附或者与其紧密联系，但无法被检测到的其他微量物质。

尽管这段令人泄气的表述后面紧跟着一组意见相反的论述，但其中的语气还是容易减弱读者的信心。就连最后那句大胆的话都在不需要疑虑的地方加入了疑虑：

如果本研究有关转化要素化学本质的结果得到证实，那么核酸就必须被视为具有生物学特异性，该特异性的化学基础尚未有定论。 ^[3]

11月1日，埃弗里将文稿交给了他的同事佩顿·劳斯 ，洛克菲勒研究所主办的《实验医学杂志》（ Journal of Experimental Medicine ）的编辑。在发表之前，劳斯没有将文章寄出去给其他科学家评审——这在当时还不是通行的做法——但也给出了一些编辑意见，包括删减了一段他认为是推测性的，有关核酸功能的文字。 这些修改之后，论文被接受了。

1943年12月10日，埃弗里在洛克菲勒研究所每周五下午的员工例会上讲述了自己的发现——这是多年来他第一次讲述自己研究组的工作。埃弗里讲完后，响起了一轮热烈的掌声，接着便是一阵鸦雀无声。没有人提问。最后，哥伦比亚大学的海德尔伯格博士（Dr.Heidelberger） 站了起来，强调了埃弗里围绕这个问题工作的年头之多。之后他再次坐下来，接着又是一阵沉默。会议就此结束。埃弗里刚刚描述的是科学史上意义最重大的发现之一，谁也想不出什么可以置喙的地方。

—A·C·G·T—

论文刊登在了1944年2月1日那期的《实验医学杂志》上，但埃弗里的工作还没有结束。正如论文的结论部分表明的那样，埃弗里和麦卡蒂担心这些证据无法说服数量占多数，认为基因由蛋白质组成的那些科学家。就算所有移除蛋白质的处理都发挥了最大功效，但分子实在太小了，即使是能在他们的体系中表现出活性的最小剂量的“纯净”提取物——仅为0.003微克，也就是0.000000003克——样品中依然可能含有千百万个蛋白质分子，每一个都可能对应着一个基因。当时可以使用的生物化学和分析技术意味着不可能确信无疑地去除最后这一点蛋白质，也不能证明一份样品里完全没有蛋白质。于是埃弗里和麦卡蒂在1944年尝试了从另一个角度攻克这个难题。他们想要证明，即使是微量的分解DNA的酶也能阻止转化的发生。两人都开始感到精神紧张。在尝试找到证据证实自己的发现的过程中，埃弗里变得越发沉默寡言甚至心情沮丧，但麦卡蒂对此无动于衷。麦卡蒂后来回忆说，埃弗里常常“形容憔悴”，“神情冷淡”，接着他又带着些许自责总结说：“我觉得自己很难用必要的克制和幽默乐观的精神来应对这种情况，而且我恐怕几乎没有用自己应有的耐心来对待费斯。”

1945年10月，埃弗里和麦卡蒂又向《实验医学杂志》投稿了两篇论文。论文提供了更多生物化学方面的证据，证明转化要素由DNA构成，并且将发现扩展到了肺炎双球菌其他形式的转化现象。 两篇论文共同发表在1946年1月的《实验医学杂志》上，并且坚决地将矛头指向了可能出现的批评论调，也就是微量蛋白质才是这种效应的成因：“没有证据支持这种假说，支持它的主要是核酸缺乏生物学特异性这一传统观念。” 埃弗里和麦卡蒂没有解释DNA是如何呈现特异性的。他们没有用“密码”这个词，也没有使用任何类似密码这一概念的说法，但他们还是清晰地指出，DNA里一定有什么东西赋予了基因如此之大的多样性：

在未来的研究中，阐明具有不同特异性的脱氧核糖核酸之间有怎样的构型或结构差异仍旧是一个富有挑战性的难题。

埃弗里和麦卡蒂解释说，他们提取的DNA里很可能只有一小部分参与了细菌从粗糙型向光滑型的转化，但可能还存在其他大量的DNA分子，“决定着”这两种类型的肺炎双球菌的“结构和代谢活性”。这是概念性的进步：他们这里的论点是，这些细菌拥有的基因全部都是由DNA构成的。

尽管战争造成了学术交流的混乱，同行对埃弗里的论文的反应还是来得很快，很正面。1944年，《自然》杂志对埃弗里的工作不吝溢美之词，一名科学家写道：“该项工作对遗传学的启发相当可观。”三个月后，另一名科学家敏锐地指出，不同类型的DNA“分子构型上的细微差别”也许正能解释生物学活性上的差异，并总结说，“这种现象本身必然意味着一个崭新且大有可为的领域”。 1944年10月，纽约医学科学院向埃弗里授予了科学院的金质奖章。虽然这主要表彰的是他数十年来对肺炎的研究，但受众甚广的美国期刊《科学》（ Science ）上刊印的授奖词也提到了他分离转化要素的工作，并总结道，“这项发现对整个生物学有着非常深远的意义”。 1945年，伦敦的英国皇家学会依样行事，授予了埃弗里科普利奖章 。这同样主要是因为他在微生物学方面的工作，但也附带了对1944年的论文的高度认可：“对化学家和生物学家（可能尤其是对遗传学家）来说，这项工作的参考价值和重要意义尤其突出。” 1945年11月，赫尔曼·穆勒在英国皇家学会做了久负盛名的朝圣者信托基金讲座（Pilgrim Trust Lecture） 。他的主题是“基因”，着眼于有关其物理性质的近期发现。其中一段讲的是“核酸可能扮演的角色”，并描述了埃弗里研究组那些“可圈可点的实验证据”。“如果这个结论得到认可，”穆勒抱着高度怀疑的态度说，“那么他们的发现就将是革命性的。” 差不多同时，生物化学家霍华德·米勒（Howard Mueller）写了一篇综述，字里行间是掩饰不住的激动。他先概述了埃弗里的发现：

一种核酸的聚合物可能被吸纳进一个低级的生命细胞中，并将赋予细胞一个此前从未具备的属性……由此诱导产生的功能是永久性的，核酸本身也会在细胞分裂时复制。这些观察结果的重要性再怎么强调都不为过。

最重要的是，一些满怀激动之情的研究者决定要为埃弗里研究组的发现添砖加瓦。1945年1月20日，乔舒亚·莱德伯格（Joshua Lederberg），一位刚开始在哥伦比亚大学攻读医学研究生的19岁青年才俊，坐下来读了一篇同学哈丽雅特·泰勒（Harriett Taylor）给他的论文。那体验就像触电一样，莱德伯格在日记中如是写道：

我独处了一整晚，读到埃弗里’43［原文如此］关于脱氧核糖核酸导致肺炎双球菌类型转化的记载使我特别喜悦。这太棒了，意味着无穷无尽的可能……我能看出这个发现究竟为什么能引起大家的兴奋。

在埃弗里研究的启发下，莱德伯格决定转而研究其他细菌体系中的转化现象，他很快便发现，细菌可以经历一个有性生殖的阶段，由此开辟了对这些生命体进行遗传学研究的道路。1959年，他因此项工作而获得了诺贝尔生理学或医学奖。 同样重要的是，欧文·查加夫（Erwin Chargaf），一名时年39岁，逃离了纳粹魔爪，在哥伦比亚大学工作的乌克兰裔生物化学家，成了埃弗里的发现的一名勇于直言的拥护者。查加夫立刻将自己的研究聚焦在了核酸的化学组成上，并很快开始挑战列文的四核苷酸假说。

在巴黎，巴斯德研究所的副所长，50岁的安德烈·布瓦万（André Boivin）受埃弗里的论文启发，开始探究一种完全不同的细菌——大肠杆菌（ Escherichia coli ）的转化现象。1945年11月，布瓦万用法语发表了他的发现。和埃弗里一样，布瓦万发现转化要素似乎是“一种高度聚合的胸腺核酸”。布瓦万比埃弗里更大胆，他明确提出，“要想找到基因的诱导属性，我们现在应该看向构成基因的巨型核蛋白分子中的核酸组分，而不是蛋白质部分”。 ^[4] 当有人把布瓦万的论文拿给埃弗里看时，他喜形于色，高兴地在午饭时向同事们宣布，他们现在有了“来自欧洲大陆的支持”。 一切似乎都走在了正轨上。

[1] Heidelberger et al. (1971).

[2] Biscoe et al. (1936).

[3] Avery et al. (1944), p. 155.

[4] Boivin et al. (1945a), p. 648. EHysVGxib9iZ5MecaxcDDiCDSUw1V8DEOAnCpj6+olssUlt8720ULjzGBaYV5M3K