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元朔元年（前128年），张骞动身东返。他想从羌人生活的青海地区回国，然而此时羌人的地盘已经被匈奴控制，张骞一行人再次被匈奴士兵抓获。
令人意外的是，匈奴单于并没有杀他，而是将他送回了此前他一直生活的那个部落。在那里，张骞重新见到了自己的匈奴妻子。但这位坚韧的匈奴女子并没有责备张骞，她理解丈夫为何出逃。
第二年冬天，军臣单于去世，其弟左谷蠡王伊稚斜自立为单于，篡夺了匈奴最高统治权，迫使军臣单于的太子于单逃入汉朝境内。
其实，在崇尚强者政治的匈奴人看来，伊稚斜的行为并非祸国作乱。与中原自西周以来便重视血缘宗法的传统迥然不同，古代北方游牧民族最高统治者在权力更迭时实行世选制。
原始社会氏族部落时期，部落首领由部落大会民主推选，平时处理部落事务，战时率众出征。到了原始社会晚期的军事民主制时期，由于私有制和父权制的出现，部落首领开始固定在一个家族内，由部落议事会从这个固定的家族中推选继承者，这种继承制度就是世选制。
匈奴在最高统治者的继承和官吏选任上实行世选制。由于没有成熟稳固的储君制度，在前任首领逝去、新的统治者继位过程中，存在诸多影响最终结果的因素，如贵族大会的推举或认可、前最高首领的遗命、继位者自身的实力、以前阏氏为代表的姻族支持以及当政权臣的意向。
于单由于年纪尚轻，缺乏经验，在匈奴最高权力斗争中落败，不得已逃亡异国。就当时的东亚国际环境而言，除了南面的汉朝，没有一个国家敢与匈奴结怨，没有任何一个政权敢接纳于单，因此于单最终逃向了自己的敌国——汉朝。
汉武帝喜出望外，匈奴太子归降，这件事的政治意义非常重大。汉武帝在长安为于单举办了盛大的欢迎宴会，封其为陟安侯
。不幸的是，逃离故国的于单在长安举目无亲，心情抑郁，加上水土不服，仅仅数月之后就含恨而终。
而对于羁押在匈奴的张骞来说，此时或许是逃亡的最佳时机。趁着匈奴发生内乱，张骞带着匈奴妻子、随从堂邑父一起逃出匈奴。三人在路上跌跌撞撞走了一年，历尽艰险，终于在元朔三年（前126年）回到了长安。
历时十三年，张骞到达了此前从未有汉人到过的大宛、康居、大月氏、大夏等国，虽然没有说服大月氏，却为汉朝带回了大量关于西域的情报，这对汉朝了解西域、寻找盟友来说意义重大。
汉武帝认为张骞不辱使命，为国立下大功，封其为太中大夫，秩比千石，职掌议论。堂邑父也一并被封为奉使君
。
回国三年后，张骞以校尉军衔跟随大将军卫青出击匈奴。张骞利用自己熟悉漠北环境的长处，帮助汉军在荒凉的草原上寻找水源，又通过自己对匈奴行军特点的了解，帮助汉军大获全胜。回师后，汉武帝封张骞为博望侯，以表彰其博广瞻望的功绩。
第二年，即元狩元年（前122年），张骞再次以卫尉军职跟随李广出征塞外。由于李广部被匈奴围困后损失惨重，依汉朝法律，张骞要被处以候期当斩的刑罚。根据当时的政策，张骞的家人为其缴纳了赎金，张骞被贬为庶人。
不过，在张骞遭遇个人不幸的同时，汉朝却取得了对匈战争的重大胜利。
就在张骞被贬为庶人的当年，骠骑将军霍去病西征河西，击破匈奴右部数万人，一直追击至祁连山。第二年，浑邪王、休屠王率其部落投降汉朝。
从此，匈奴势力退出了整个河西走廊，从金城
到盐泽，不再有匈奴骑兵堵截，汉人可以顺利前往西域，张骞之前走过的河西走廊终于被打通。其后两年，匈奴单于远遁漠北，不再南下，汉朝基本控制了河套和河西地区。
河西地区连接西域与中原，征服河西，对于连通西域意义重大。事实上，横亘在河西走廊以南的祁连山自古就是北方游牧民族崇拜的圣山，其得名源于上古北狄游牧民族。在汉武帝以前，河西走廊从未归属过中原王朝。
夏商周时期，河西地区生活着众多以游牧为生的印欧语或突厥语部落，如月氏、乌孙、义渠、匈奴等。正因如此，霍去病在征服河西并设立武威、张掖、酒泉、敦煌四郡后，保留了大量来自外族称呼的地名，其中就包括祁连山的名字。
祁连，或者译为“颠连”，实际上在众多突厥-蒙古语和叶尼塞语的语言里都是“天”的意思。而这些民族最初大多信仰的萨满教都崇拜“天”为最高天神。
匈奴单于的头衔全称是“撑犁孤涂单于”。“撑犁”即“祁连”，亦可译为“腾格里”
，在众多突厥或蒙古语言中意为“天”，今武威东北的沙漠即名为“腾格里沙漠”；“孤涂”为“子”之意；“单于”为“广大”之意，合称即为“像天一样广大、统治万方的天神之子”。
后来受匈奴影响的鲜卑人、乌桓人、氐人、羌人都曾继承这一称号，称其最高首领为“大单于”，在接受汉文化以后逐渐演变为置于“皇帝”之下的二号人物称号。
南北朝后期，漠北草原先后兴起了第二个和第三个游牧帝国——柔然汗国和突厥汗国。在柔然和突厥统治时期，其最高统治者改用“可汗”一词。
后来的蒙古人继承了这一称号，并通过征伐四方使之名扬中外。
西迁的突厥语民族在伊斯兰化以后，则开始改用阿拉伯语的称号，如素丹（苏丹）、异密（埃米尔），有时也与“可汗”混用。近世中亚的哈萨克汗国就通常将最高首领称为可汗，可汗之子及部族首领则一般受封为苏丹。
除了开通这条贯通中亚大陆的丝绸之路以外，张骞还试图打通一条后世称之为“西南丝绸之路”的古老商道，这是一条从中国的蜀地直接通往身毒
的山区商道，一旦打通，可为汉朝连通西域提供巨大便利。
原来，张骞在大夏时意外见到了邛崃
出产的竹杖、蜀布，这意味着早在他到达西域以前，中国蜀地的商人就已将货物贩卖到了中亚地区。根据当地人的描述，张骞得知蜀地的商人并没有直接到达大夏，而是将这些货物运送到了身毒，再由身毒商人进行转手贸易。
因此，张骞向汉武帝建议打通从蜀地通往身毒进而连通西域的道路。汉武帝考虑到途经羌中道易被羌人阻截，北方又为匈奴人控制，取道蜀地则没有风险，因此以张骞为发间使，并派遣使者从四道并出，分别前往探路，希望打通从蜀地通往身毒，进一步通往西域的道路。
不幸的是，西南夷中有一支名为昆明夷的部族十分剽悍，他们对过路的陌生人十分凶狠，经常干一些杀害汉使、掠夺财货的勾当，导致汉朝最终也没能打通西南丝绸之路。
然而，这并未影响张骞和汉武帝对西域的渴望，他们决定再次沿着已经打通的丝绸之路到达西域，与各国建立外交关系，并说服他们共同抗击匈奴。
元狩四年（前119年），张骞第二次出使西域。这次，他以中郎将
的身份率领三百人、六百匹马、数以万计的牛羊这一庞大使团出使乌孙。到达西域以后，张骞派遣副使分别出使大宛、康居、大月氏、大夏、安息
、身毒、于阗等西域诸国，这些使者带回的信息大大开阔了汉朝人的视野。
元鼎二年（前115年），张骞带着乌孙使者数十人归国，这次出使整整用了四年时间。张骞回国后，被汉武帝拜为大行。大行位列九卿，职掌外交，即交接外宾、沟通诸国。然而没过一年，张骞就遽然病逝，汉武帝悲痛万分。
这个坚毅的人以一人之力，用自己的大半生为代价，历经十八年艰难险阻，不负使命，连接起了东方与西方交往的关键一环，为汉朝打开了一个全新的广阔世界，为中西方之间的沟通开创了起点，司马迁评价其对开通西域有“凿空”之功。
自此，汉朝使臣每次出使西域都自号博望侯，因为只有打着这一名号才能使西域的胡人信服，可见张骞其人给西域各国人民留下的深刻印象。或许在西域各国人民的心中，张骞已经成为汉帝国的代言人，后来来到西域的那些汉朝人都是张骞事业的继承人。