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研究方法主要反映一项研究要“怎样做”，是对研究目的的具体化。根据研究目的，选择研究方法。列出希望具体解决的问题，主要采用的研究方法，有的课题需要采用几种研究方法，同一课题可以采用不同的研究方法。结合医疗电子数据特点，研究方法主要包括以下几方面。
任何研究都要有明确的纳入和排除标准，同时要说明纳入及排除的研究时段和研究方案的制定日期。研究者要努力确保所有研究对象都采用同一时段的标准。当无法满足同一时段时，需慎重评价不同时段治疗组的差异。需要注意的是，制定纳入和排除标准只能利用基线可获取的信息而不能参考随访时的信息，否则会由于时间差异产生偏倚。另外，纳入、排除标准的严格程度与研究结果的外推性成反比，但与研究的内部真实性成正比。如纳入、排除标准严格，那么研究结果外推性较差而内部真实性较好，反言之，纳入排除标准较宽泛，则研究结果内部真实性较差而外部真实性较好。
根据研究目的不同，医疗电子数据来源不同，注定对于数据的纳入与排除标准设定方式不同。如研究数据为前瞻性，那么在研究前就应该对于采集的数据设定明确的纳入与排除标准，从而保证研究数据的质量。如采用回顾性数据，如HIS数据，由于在分析前未对数据采集进行预先设计，因此需要根据研究目的设立明确的数据纳入与排除标准，如选择的研究对象患者合并疾病及合并用药的限制、患者病情的选择，甚至对于实验室检查结果都要进行限定，从而保证研究人群既具有一定的同质性，又具有临床大数据的代表性。因此应结合研究目的，选择适宜的纳入与排除标准，但是需要注意的是，设定纳入与排除标准不宜过于严格，否则将会损失临床大数据研究数据的优势。
根据研究目的，结合医疗电子数据特点选择适宜的设计类型，如队列研究、NCCS等，具体设计类型已在第二节中详细说明，此处略。
在临床大数据研究中，对照组的选择会直接影响研究结果的有效性、临床解释与外推，因此选择恰当的对照组十分必要。对照组人群不仅应该反映具有临床意义的治疗决策，还应基于研究问题对其进行选择。为保证研究结果的有效性，需要认识到对照组的影响，以及可能引入的潜在偏倚。
根据研究目的与研究目标，对照组的干预措施可能包括药物、手术、医疗和辅助器械及技术、行为改变策略以及健康服务的提供。在某些特定情况下可以选择不接受干预措施的对照组、常规治疗对照组、历史对照组，以及来自其他数据源的人群作为对照组。
在选取对照组时，要明确所研究干预措施的适应证，尤其是干预措施有多种适应证时则需明确选择哪种适应证。确定适应证要明确疾病诊断、排除鉴别诊断，或同时满足两者。还需要确定不同干预措施的暴露时间窗，因为不同的干预措施起效时间往往是不同的，在研究方案制定之初即应加以明确。在确定研究人群、适应证以及对照组后，要考虑对照药物的剂量及强度，研究者需要对各研究组的药物剂量进行描述和评估。
依据研究目的以及医疗电子数据特点，可采用统计分析或数据挖掘的方法，此处需对分析方法进行详尽的说明，包括方法来源、采用的公式、分析的步骤等，同时应列出分析采用的软件及版本号。对于具体可采用的分析方法将在第四章第二节中详细介绍，此处不再赘述。
在制定研究结局指标时要重点考虑研究结果的适用范围以及采用本研究结果进行决策的人员。研究结局的选择要重点考虑数据来源，样本量大小、结合疾病的自然史、研究条件以及如何获取结局测量所需信息等多方面因素。对于研究结局主要可分为临床结局、经济学和资源利用结局两大类。
临床结局是临床大数据研究最常用的一类结局，如疾病复发间隔时间、肿瘤患者生存期、不良结局发生（如高血压病发生脑卒中、死亡、心肌梗死等），也可采用中间替代指标（如血压值的变化、血脂水平等），还可采用某些主观评价指标（如患者报告结局、临床医生报告结局、观察者报告结局等）。这些结局指标可以单独采用，也可采用多个结局指标，最终形成复合结局。
经济学和资源利用结局是从社会角度来看待医疗问题，可采用的指标包括医疗费用、卫生资源利用、质量调整生命年、伤残调整寿命年等。
在研究方案中明确列出研究的主要结局指标和次要结局指标，对临床结局或经济学和资源利用结局进行明确定义，描述如何使用已验证的患者报告结局测量工具，指出可能产生的偏倚，并提出使偏倚最小化的方法。对于医疗电子数据的利用来讲，所选择的结局指标一定为医疗电子数据中有的指标，或者通过处理能够获得的指标。
RCT通常会排除那些导致治疗效应异质性的研究对象，降低了人群异质性，减少研究结果的变异，这增加了研究结果的内部真实性，却也限制了研究结果的外推。观察性研究是为了描述干预措施在临床大数据研究中的疗效，因此纳入标准通常较为宽泛，纳入比RCT更为广泛的研究对象。这一方面增加了研究结果的外推性，另一方面也增加了治疗效应异质性的可能性。但是观察性研究存在的各种偏倚与混杂可能导致研究结果偏离干预措施的真实疗效，可采用亚组分析的方式检验质量效应的异质性。
区分亚组的变量必须为真正的协变量，即在研究对象接受干预之前确定好的变量或已知不会受到干预措施影响的变量，那些因干预措施而改变的变量则不是协变量。常见的几种重要的亚组变量包括：①人口学变量（如年龄）。②病理生理学变量（如脑卒中后的病程、稳定或不稳定型心绞痛）。③伴随疾病（如高血压合并肾疾病）。④共同暴露（如同时服用阿司匹林和P受体阻滞剂）。⑤遗传标志物（如结直肠癌中K-ras基因位点突变与西妥昔单抗的交互作用）。一般来说，年龄和性别是必须要考虑的，年龄分组标准较为多样，因此需要事先确定。此外，当有较为合理的流行病学或生物学机制的证据提示其他亚组变量可能与干预措施存在交互作用时，其他亚组变量也应考虑。
在制定研究方案时，研究者需要事先确定好亚组的分组及统计分析方案。若存在显著的交互作用，则研究者应分别报告各亚组的治疗效应，并对其临床意义进行讨论；若无显著交互作用，则研究者应报告平均治疗效应，并结合其他研究对可能的原因进行讨论。解释性亚组分析应在文中明确标明，相应的分析结果不呈现在研究报告的摘要中。鼓励研究者使用森林图来报告描述性亚组分析的研究结果。