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在确定临床研究问题时，研究者首先要阐明研究的内容和范围是什么，比如针对疾病开展疗效评价研究？药品的上市后安全性评价或者有效性评价研究？还是开展疾病或药品的经济学研究？确定研究的内容和研究范围是确定研究问题与目标的第一步，也是基本步骤，因此需要在开展研究前加以限定。
医学科学研究的目的是改进临床诊疗水平，在研究开展前还要确定研究者与研究结果的受益者分别是谁，对于研究的结论要有所预测，这样有利于研究者更加明确研究问题与研究目标。如果出于伦理、管理或其他原因需要在某个特定的时间范围内利用研究结果作为临床决策的依据，这将直接影响研究结局与设计类型的选择，那么应对研究的时间范围加以明确说明。如利用医保电子数据开展一定时期内中医药医保目录制定的研究，那么其中研究者为医保政策制定者、医保政策执行者和参加医保的人员，而决策为临床大数据研究中的中医药种类、价格及应用范围，在探讨研究问题时应对以上内容加以明确说明。由于医保政策的制定与国家金融政策、中医药研究进展等内容密切相关，在开展此类研究时应明确表明研究的时间范围。
在制定研究问题与目标时，还应对医疗决策制定的背景进行阐明，包括制定医疗决策的理论依据，目前存在的主要问题，科学证据支持决策的途径，利益相关者进行决策的过程，对研究受益者的描述等。通过对以上背景的详细阐释，能够更加明确研究目标与相关指标的制定，明确研究的局限性所在，以便于对研究进行科学的假设，对产生的研究结果进行合理的认识，更有利于研究结果的转化和应用。
在设计一项新的研究前，研究者需对目前能获取的与研究相关的文献进行综述，或进行系统综述，严格评价文献质量，整合各类研究结果，获得目前关于此类研究的进展，重点对文献中研究的干预措施的已知效力、效果、安全性及相关结局进行总结。同时对于文献中的测量方法、局限性等问题进行评价。除研究者进行文献综述外，还可查找高质量的文献综述或系统综述，参考研究相关的指南或标准，结合疾病的病理生理学知识和专家意见，还可对患者进行访谈，整合各类知识，了解目前研究问题的相关进展，为研究问题及研究目标的设定提供基础。
在充分了解研究进展基础上建立科学假说。科学假说是指根据已有的科学知识和新的科学事实对所研究的问题做出的一种猜测性陈述。它是将认识从已知推向未知，进而变未知为已知的必不可少的思维方法，是科学发展的一种重要形式。简单来讲，就是人们在探索错综复杂的自然界奥秘的过程中，用已获得的经验材料和已知的事实为根据，用已有的科学理论为指导，对未知自然界事物产生的原因及其运动规律做出推测性的解释。这种假说需要在实践中检验它的科学性，减少它的推测性，以达到理论的认识。
在建立科学假说过程中，可以邀请研究利益相关者以及其他相关专家对干预措施与患者结局之间的关系进行描述，也可以描述可能影响假设建立但是不会在研究中加以验证的混杂因素，这些内容应该在研究方案和研究报告中进行阐述，以利于评价者对研究结果的正确认识。
以科学的假设为基础，研究者可以利用相应的科学理论来设计研究方案并制订分析计划。建立正确的假说能够使研究获得的结论更加可靠，能够帮助研究者对研究结果提高认识，正确解释研究结果。
从以下几个问题入手能够帮助更好地建立科学假说，包括：研究的主要目标是什么？与医疗决策的关系如何？决策者、研究者和相关专家对研究问题的假设是什么？假设的干预与解决可能存在的关系是什么？
为使研究方案的读者更好地理解研究问题，可采用临床流行病学的六大基本要素对研究问题进行结构化，即研究人群（patients/population，P）、干预措施（intervention，I）、对照（control，C）、结局（outcomes，O）、时间（timing，T）和场所（setting，S），简称PICOTS。P指某一类患者或某一类人群，对于这部分内容主要需要明确研究的患者群体是哪些，干预措施在同种疾病的不同亚组之间是否具有同样的效果，是否需要进行亚组划分等；I指需要确定的干预措施或干预因素是什么，如药物、针刺等；C指对照，即与干预措施或干预因素相对比的干预措施是什么；O为研究所关注的结局或终点是什么；T为研究的时间范围是什么，最终结局是短期结局还是长期结局；S指研究的场所，如大型综合医院、社区卫生服务中心或其他场所等。PICOTS给出了研究问题的关键点，有助于保证在提出研究问题与研究目标时更加明确。
例如基于HIS数据开展“中医药治疗肝病”的研究，根据PICOTS来结构化研究问题，其中“肝病”应该是指患了肝病的患者，那么是哪类肝病的患者？什么时期？对患者有什么要求？这就是PICO中的“P”。又如“中医药”过于泛化，无明显的目的性，要说明是什么样的中医药，针刺？灸法？中成药？或者方剂？要明确采取何种治疗措施，这是PICO中的“I”。PICO中的“C”在科学假说中可以认为是未使用中医药治疗的患者，或者未使用所需研究的干预措施的同类患者。结局指标的选择需要根据干预措施来确定，比如终点结局指标“死亡”“肝癌”等，也可是中间替代指标，比如各类酶学指标的变化等，也就是PICO中的“O”。那么根据以上临床问题，研究问题可以表述为“清热解毒类中成药是否能够降低慢性乙型肝炎患者急性期谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平”。
此处需要指出的是，建立假说所选择的PICOTS一定为医疗电子数据库中可以获得的指标，比如在以上研究中，清热解毒类中成药、慢性乙型肝炎急性期患者、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）均为HIS数据库中所记录的信息，如果在以上研究中提出观察清热解毒类中成药对基因或组学的影响，那么这类数据在HIS数据库中并未有记载，也就无法进行统计分析，最终基于医疗电子数据建立的科学假说就是失败的。
临床研究的最终目的是对利益相关者起到积极的保健、预防或治疗作用，在确定研究终点时可通过访问利益相关者获得哪些结局对研究干预措施更加重要。RCT研究一般使用临床终点和替代指标来衡量效力的大小，而开展临床大数据研究，存在多种混杂因素，因此疗效可能需要同时使用多种指标才能度量，其中很多指标并非是生物学指标，从医疗电子数据特点来讲，可作为研究终点的测量指标有死亡率、发病率、不良反应、成本以及相关指标降低等多种结局。
在确定研究问题与研究目标时，一项非常重要的内容是如何确定一项干预措施有效，这与评价指标有关，而不能仅仅用统计学的显著性差异代替有意义的临床效果差异，如开展高血压病的研究时，采用血压值作为研究指标，当试验组血压降低5mmHg时，通过统计学分析两组可能存在显著性差异，但是对于临床实际来讲，人体血压存在一定的波动范围，血压值降低5mmHg无太大临床意义，因此不能确认是干预措施的疗效，可见预估评价效果的大小对干预措施的评价有重要的意义。研究者需要正确认识测量工具和统计方法的准确性、局限性，从而确定所需效果的大小，需考虑的问题包括确定不同干预出现什么样的差异是有意义的，目前能获得的研究成果是如何定义有意义的差异，以及通过研究希望获得优效结果还是非劣效的结果。
任何一项研究都有其局限性，有的是来自研究设计本身存在的天然缺陷，有些是来自研究实施过程的限制，如数据质量、研究时限、研究者的专业素养、测量差异、分析方法的选择等。因此在制定研究问题与研究目标时要预先对研究的局限性进行说明，这有利于读者对最终研究结果有正确的认识，避免决策者过分依赖研究结果而做出不恰当的决定。
以上步骤为制定研究问题与研究目标的框架，是所有研究的基础。美国卫生健康研究与质量管理署（Agency for Health care Research and Quality，AHRQ）提出可以邀请利益相关者共同参与制订，这将有利于获得对于临床更有意义的结果，也更利于研究结果的推广。在制定具体的研究问题时，可列出相应的核查清单进行逐一明确，以确保研究实施过程的透明化和可操作性。