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1920—1932年，霍妮一边在柏林的精神分析研究所任教，一边创办了私人诊所。在这段时间里，霍妮对弗洛伊德的俄狄浦斯情结提出了质疑，特别是针对他认为女性都将遭遇阴茎嫉妒（penis envy）
的观点，霍妮提出了子宫嫉妒（womb envy）的概念，指出男性普遍对女性在繁衍中的作用感到嫉妒。她对弗洛伊德的性本能理论提出挑战，认为我们是被社会需求而不是性需求所驱使的。她强调女性应获得与男性同样的机会和权利，并主张男性和女性之间的许多人格差异源于习得的社会角色，并非无意识冲动。她还反驳了弗洛伊德关于人格主要由幼儿时期的经历决定这一观点，认为早期对个体发展产生影响更多的是环境因素，尤其是父母的养育方式。霍妮认为，正常的成长包括社会关系和个人潜能的充分发展；然而，不恰当的养育会带给孩子不确定感和孤独感，她称之为基本焦虑，这种基本焦虑造成了个体的适应问题和精神障碍。
1932年，为了逃避纳粹对犹太人的迫害，霍妮接受弗朗兹·亚历山大（Franz Alexander）
的邀请，移民美国，担任芝加哥精神分析研究所副所长。1934年，霍妮与小她15岁的杰出新精神分析大师弗洛姆
相恋，随后两人迁居纽约，霍妮在纽约精神分析研究所任教。数年后两人分手，这件事对她打击很大。经过深刻的自我分析，霍妮于1942年著成《自我分析》（
Self-Analysis
）。随着与弗洛伊德理论分歧的增大，霍妮与纽约精神分析研究所其他成员的关系也越来越紧张。1941年，纽约精神分析研究所剥夺了她的讲师资格，之后她创建了美国精神分析研究所并担任所长。1952年12月4日，霍妮逝世。
这段时间，是霍妮理论走向成熟的时期。到了美国之后，她深感两地文化的差异对人的影响，写下并出版了《我们时代的神经症人格》（ Neurotic Personality of Our Time ，1937年），这本书让她大受欢迎。两年后的《精神分析的新方向》（ New Ways in Psychoanalysis ，1939年）因对经典精神分析的批判而遭到业内的批评，之后她出版了《自我分析》。《我们内心的冲突》（ Our Inner Conflicts ，1945年）和《神经症与人的成长》（ Neurosis and Human Growth ，1950年）全面描述了个体如何防御基本焦虑，她将这种防御分为心理内部和对外的人际关系，并据此将人格分型，这两本书代表着她的理论已经成熟。
与弗洛伊德的“性恶论”不同，霍妮认为人生来具有“既定潜能”的种子。当成长环境是温暖和友善的，这颗种子就像遇到了阳光和雨露，个体会发展出自发性，真实自我会茁壮成长，成为自我实现的人。反之，若生活在无爱、冷漠、侵入、指责的环境中，孩子内心就会充满基本焦虑，为了适应环境更好地生存，个体会把大量的能量放在克服焦虑上。为此，个体疏离了真实自我，建立起自负系统，关注理想自我的实现，发展出三种应对模式——扩张型、自谦型和放弃型，形成神经症人格。
个体正常的成长包括社会关系和个人潜能的充分发展。然而，这种发展可能会被不确定感和孤独感所阻碍，即基本焦虑。也正是这种基本焦虑造成了个体的适应问题和精神障碍。
个体早期发展更多受环境因素的影响，尤其是父母的养育方式。
当成长环境是温暖和友善的，个体就会发展出自发性，真实自我会茁壮成长，成为自我实现的人。反之，若生活在无爱、冷漠、侵入、指责的环境中，孩子内心就会充满基本焦虑，为了适应环境更好地生存，个体会把大量的能量放在克服焦虑上。为此，个体疏离了真实自我，建立起自负系统，关注理想自我的实现，发展出三种应对模式——扩张型、自谦型和放弃型，形成神经症人格。