4.6 给药管理

“每天三次每次两粒”是大家都熟悉的用药推荐方案。在这个推荐方案的背后是一个开环控制问题的答案。服药的一个重要考虑是要确保身体各部位的药物浓度足够高、能够起作用，但又不能引起副作用。其控制作用是量化的， 每次两粒 ，同时也是采样的， 每 8 小时一次 。这个服药方法是以从经验数据中获得的简单模型为基础的，剂量则是以病人的年龄和体重为基础的。

给药管理是个控制问题。为了解决这个问题，必须了解在给药之后，药物是如何散布到体内各处的。这个方面的学问称作 药物动力学 （pharmacokinetic），目前已自成一个学科，其所用的模型称作 房室模型 （compartment model）。这个模型可以追溯到20世纪20年代，当时韦德马克（Widmark）对酒精在体内的传播进行了建模研究 ^[252] 。目前，在所有人用药物的筛选中，房室模型都是一个很重要的工具。图4.17说明了房室模型的原理。它将身体看成多个分隔的部分（房室），就像血浆、肾、肝及组织等是由隔膜分开的一样。它假定每个房室中的物质是完美混合的，因此各个房室中的药物浓度都可以认为是常数。它假定房室间的药物流速正比于房室药物浓度之差，以便近似表示复杂的药物传输过程。

为了描述药物的效果，有必要知道其浓度及其如何影响身体。浓度 c 及其影响 e 之间的关系通常是非线性的。以下是一个简单模型：

在低浓度下，影响是线性的；在高浓度下，影响就会变得饱和。参数EC ₅₀ 表示产生最大反应的一半（50%）所需的药物浓度。这个关系也可以是动态的，这时被称作 药效动力学 （ pharmacodynamics ）关系。

4.6.1 房室模型

最简单的给药管理动态模型是这样的，即假定在给药之后，单个房室中的药物是均匀分布的，并且药物以正比于浓度的某个速度排出。房室的行为就像搅拌过的水箱，其内容物完美混合。令 c 为药物浓度， V 为体积， q 为流出速率。将系统的描述转换成微分方程，就可得到以下模型：

这个方程的解为 c （ t ）= c ₀ e ^{-qt / V} = c ₀ e ^-kt ，它表明浓度在注射以后按时间常数 T = V / q 呈指数衰减。在式（4.26）的模型中，输入是隐含的初始条件。更一般地讲，模型中的输入是何种形式取决于如何给药。例如，对于注射的情况，输入可以表示为流入到被注射房室的质量；在药丸溶解的情况下，输入可以表示成质量流入的速率。

式（4.26）的模型称作 单房室模型 （one-compartment model）或 单池模型 （single-pool model）。参数 k = q / V 称作清除速率常数。这个简单模型常用来对血浆中的药物浓度进行建模。经过几次浓度测量，通过插值就可以得到初始浓度。如果注射物的总量 m 是已知的，那么体积 V 可以确定为 V = m / c ₀ 。

这个简单的单房室模型抓住了药物分布的总体行为，但它是以太多的简化假定为基础的。将人体看成由多个房室构成，可以改进模型。这样的系统例子如图4.18所示，其中房室用圆圈表示，药物的流动用箭头表示。

用图4.18a所示的两房室模型来说明如何建模。假定每个房室中的物质是完美混合的，并且房室间的药物传输是由浓度差来驱动的。进一步假定药物以 u 的体积流速注入房室1中，浓度是 c ₀ ，房室2的浓度为输出。令 c ₁ 和 c ₂ 为房室中的药物浓度，令 V ₁ 和 V ₂ 为房室的体积。房室的质量平衡方程为：

式中， q 表示房室间的流速； q ₀ 表示流出房室1但不流入房室2的流速。引入变量 k ₀ = q ₀ / V ₁ ， k ₁ = q / V ₁ ， k ₂ = q / V ₂ ，以及 b ₀ = c ₀ / V ₁ ，并采用矩阵表示，则模型可以写成：

对比这个模型与图4.18a的图形化表示，可以发现式（4.28）的数学表示其实可以通过观察图形直接写出。

需要强调的是，式（4.28）这样简单的房室模型的适用范围是有限的。首先它仅适于低频应用，由于人体是随时变化的，而房室模型采用平均浓度，不能精确表示迅速的变化。此外还存在非线性效应，它影响着房室间的传输。

房室模型在医学、工程以及环境科学中有着广泛的应用。这些系统的一个有趣特点是像浓度、质量之类的变量总是正的。在房室模型的建模中，一个基本的难点在于如何将一个复杂的系统划分成房室。当然，房室模型也可以是非线性的，这将在下一小节介绍。

文献[237,252]是药效动力学方面的经典著作，现在药效动力学已经成为一门公认的学科，拥有许多教材（如文献[74,102,129]）。由于药效动力学在医学上的重要性，其研究已成为药物开发中重要的环节。文献[208]为生理系统的建模提供了很好的来源，文献[140,141]则给出了更为数学化的处理。文献[103]详细讨论了房室模型。文献[32,103]讨论了基于实验数据确定速率系数的问题。

4.6.2 胰岛素-葡萄糖动力学

葡萄糖为身体所有细胞提供能量。这受许多因素的影响：身体的构造、摄入的食物、消化、压力以及运动。健康人的体内有复杂的机制来调节血液中的葡萄糖浓度。所涉及的身体相关部位如图4.19a、b所示。胰腺分泌胰岛素和胰高血糖素。当血糖水平低时，胰高血糖素被释放到血液中。它作用于肝脏中释放葡萄糖的细胞。当血糖水平高时，就分泌胰岛素，导致肝脏及其他细胞吸收更多的葡萄糖，从而降低血糖水平。还有其他激素影响血糖浓度。调节血糖浓度，使之保持在70～110mg/L的范围内是很重要的。

糖尿病是身体产生胰岛素的能力或对胰岛素作出反应的能力受损的一种疾病，因此病人的血糖水平过高。糖尿病有几种类型：胰岛素产生能力受损型（1型），身体吸收胰岛素的能力降低型（2型）。长期处于高血糖浓度是很严重的问题，可能导致心血管疾病、中风、慢性肾病、足部溃疡、失明等。低血糖也是很严重的，会引起头痛、疲劳、头晕、嗜睡和视力模糊等问题。极低的血糖水平会导致昏迷。

调节葡萄糖和胰岛素的机制是复杂的。人们开发了不同复杂度的模型。这些模型通常用静脉注射葡萄糖的实验数据来进行测试，实验中要按固定的时间间隔测量胰岛素及葡萄糖的浓度，如图4.19c的曲线所示。

伯格曼（Bergman）与同事开发了一个简单的 最小模型 （minimal model） ^[39,40] 。它是一个房室模型，仅有两个状态变量：血浆中的葡萄糖浓度 G ，以及表示胰岛素清除葡萄糖作用的变量 X （它正比于间质液中胰岛素的浓度 I ）。最小模型由以下方程给出：

其中第一个方程是葡萄糖的房室模型，其右端有三项：线性清除项，用来对葡萄糖以正比于 G-G _e 的速率清除进行建模；非线性项 XG ；外部输入项 u _G ，表示葡萄糖的注射速率。非线性项 XG 反映了胰岛素提高葡萄糖清除速率的事实。第二个方程表示变量 X 如何依赖于间质液中胰岛素的浓度 I 。如果外部输入 u _G 为零， I = I _e ，那么存在平衡点 G = G _e 、 X =0。

习题4.8中提供了一个比最小模型稍微复杂的模型，其中包括一个胰岛素动力学模型。图4.19c显示了模型结果与正常人试验结果的吻合情况，条件是在 t =0时进行葡萄糖静脉注射，然后采集不同时间点的胰岛素和葡萄糖浓度。葡萄糖浓度迅速升高，胰腺对此做出的反应是脉冲式地快速注入胰岛素。然后葡萄糖和胰岛素水平逐渐接近平衡值。

有许多更复杂的模型用于建立食物摄入的动态和测量的动态（见文献[63,69,86,96,174]）。人们以各种不同的方式利用这些模型来理解、分析和治疗糖尿病。弗吉尼亚大学开发的1型糖尿病模型 ^[160] 已经获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，可以在血糖调节的闭环控制策略研究中，作为 电脑模拟实验 （in silic testing）来替代动物试验。

测量血糖的一个简单方法是分析手指针刺取得的一滴血中葡萄糖的浓度。糖尿病患者还可以配备连续血糖监护仪（GCM），它是一根皮下微型传感器线，带有一个贴片和一个无线发射器。该传感器测量传感器线附近间质液中的葡萄糖浓度，但需要校准才能获得准确的血糖浓度。传感器通常放置在上臂，以便通过无线连接到智能手机。然后，手机上的应用程序可以提出要注射多少胰岛素的建议，例如要用多少长效胰岛素以维持基础水平，以及进餐时要用多少速效胰岛素，等等。这个建议是基于与病人匹配的葡萄糖-胰岛素系统模型的。现在有越来越多的糖尿病患者在使用这种设备。

1型糖尿病患者也可以配备人工胰腺，这是一种全自动的血糖调节系统 ^[63,150] 。人工胰腺由测量血糖的血糖监测仪、胰岛素输注泵，以及基于血糖测量值计算胰岛素注射量的控制算法组成。FDA于2016年批准Medtronic公司的Minimed 670G型人工胰腺用于成人，于2018年批准用于7岁以上的儿童。该系统的采样周期为5min，采用PID算法来控制注射速率 ^[228] 。采用模型预测控制的类似设备也已经获得测试 ^[37] 。血糖监护仪需要经常检查，电线必须定期更换，传感器也必须经常用手指针刺采血法进行校准。人工胰腺有极高的安全性要求 ^[36,150] ，需要绝对保证血糖水平不会过低（低血糖）。所有这些要求使得这种系统更为复杂。 4/U4Gh14pf1R+20WA3nEn3OXyfJoHa0MoGEw/kmJSg3srEQPCp15NtYSvnqgZZGd