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自然与智慧永不相悖。
——尤维纳利斯，古罗马诗人
既然我想治疗成瘾，为何不去做一个医生、心理治疗师乃至自助大师，而要成为神经科学家呢？和当时的许多人一样，我也认为我脑袋里那几磅 [1] 黏糊糊的脂肪是我所有病症的根源所在。就算医疗和社会干预真的有用，那也得通过影响大脑功能来实现。因此，最高效直接的方法是集中精力去了解神经机制，似乎正是它们在背后主导了我的体验，譬如冲动和渴求。我想，如果我能找到一个细胞开关，在我喝下第三杯和第四杯酒之间，在每次有药物出现在我的视野里时，我就设法“关掉”这个开关，也许就能克制住自己，不再拿少数仍和我有联系的人撒气，不再把我拿到的所有小费都花在只图一时之快的享乐上，不再一路断片地去达拉斯旅行。也就是，不再毫无节制地嗑药。“我就是我的大脑”，这一观点依旧主导着全球成千上万的神经科学家的研究，毕竟我们都致力于将个人体验与神经结构、化学相互作用和基因联系起来。
即便这一假设看似合理，我也要提醒一句：一个漂亮的假设并不能取代确凿无疑的数据。随着研究的深入，我们已经发现，无论是我们肠道中的细菌还是我们中学时代的人际互动，都在一定程度上决定了我们的行为。事实上，我们现在开始认为，与其说大脑是躲在幕后发号施令的导演，不如说大脑是我们生活的舞台。尽管如此，我们仍有理由认为，我们所有的思想、感受、意图和行为最起码都和大脑中的电信号与化学信号 有关 ，因为我们找不到丝毫相反的证据。
虽然中枢神经系统（CNS）——大脑和脊髓——复杂得难以想象，但要说中枢神经系统的细胞始终承担着两个主要任务——对环境做出反应和适应环境——并不算过分简化。这两种基本功能是我们理解药物作用和成瘾机制的关键。本章将讲述药物如何影响大脑，下一章则将探讨大脑如何适应药物的影响，并在此过程中变得成瘾。
中枢神经系统是我们与环境互动的唯一途径。大多数神经系统的作用是感知、理解我们周围的事物并对其做出反应。从哲学家到小说家，许多优秀的思想家都曾设想过，如果能不受环境影响，我们会怎样。我们的意图、感受和行动在某种程度上不都是受刺激驱动的吗？经典反战小说《约翰尼上战场》 [2] 提出了这样的问题，如果我们无法感知和对周围环境做出反应，我们的生活会怎样。主人公在战场上九死一生，醒来后发现自己躺在医院的病床上，然而他的四肢和脸全都没了，无法动弹，无法说话，也无法看到、听到和闻到任何东西。这个故事跨越好些年，主人公乔（约翰尼）一直在努力克服种种重大的局限——例如，如何在无法与环境互动的情况下，区分清醒与睡眠。
虽然乔的困境无疑是噩梦级的，但我们其他人也并非能精准地体验到周围的一切。远非如此！例如，许多昆虫都可以看到紫外线，而我们完全看不见。同样，我们也无法察觉空气分子中非常高频或低频的振动（这对于老鼠和大象来说都轻而易举），因此我们无法听到音调极高或极低的声音，哪怕它们就充斥在我们周围。虽然我们的视力比狗好——它们的嗅觉比我们好1 000倍——但鸽子的视力却比我们好得多。所以，在某种程度上，我们都是自身神经系统的囚徒。就算是同一个物种，个体的敏感性也各有殊异，而且单一个体的敏感性还可能在其一生中表现出显著的变化。例如，女性一般比男性更能察觉到高音调的声音，但随着年龄的增长，两性对声音的敏感性都会降低。我们大多数人是三色视者，也就是说，我们透过对三种颜色敏感的神经元的组合活动，感知上千种不同的颜色。但有些幸运儿产生了一种突变，他们能感知到第四种颜色；就算他们没有意识到自己拥有突变带来的天赋，他们也更倾向于成为艺术家或设计师。不过，我想说的最重要的一个知识点是，我们的感官限制着我们的体验，我们感知到的是一个相对稀薄的世界——一个高度过滤后的世界。
中枢神经系统的一个天才之处在于，它能够将环境信号转换成其所固有的电能和化学能。我们说神经系统能感知到所有被滥用的药物，意思是这些药物全都能切实改变大脑的电活动和化学活动，就像投石入湖会产生清晰的涟漪一样。我十几岁刚开始嗑药时，电视上经常播放一则公益广告，字幕写着“这就是你嗑药后的大脑”。画面中一个鸡蛋掉进煎锅中，被煎得嘶嘶作响，直至熟透——暗示成瘾性药物对于大脑来说就像烈性饮料。纵然这则广告很博人眼球，但其论据相当空洞，就连九年级的学生凭着他那点批判性思维也能拆穿。我们体验到的每一件事——当然少不了嗑药，但也包括宣传活动、林间散步、和朋友共进午餐、恋爱、表达自己的看法、做成买卖、达成目标——都会让大脑这只煎锅产生结构和功能的变化，这就是为什么谓之经验。你的大脑在滑雪……在做白日梦……在生气……在害怕。大脑犹如河流般潺潺不息，因为我们的体验会不断汇聚成水流。我们在方方面面都要接受环境的塑造。
因此，为了让我们能体验到其他事物，神经系统必须为体验所改变。而这种不断变化的情况造成了一个悖论，即神经系统只有在相对稳定的条件下才能感知那些变化。我们日常生活中遇到的环境是不断变化的，假如神经活动只是一味地反映出所有输入的刺激，那么就会变成暴风雨中的大海，不要说扔颗小石子进去，就算扔块巨砾进去，也看不出什么分别。用神经科学的说法就是信噪比太低。仅是为了检测到刺激，还不要说做出什么有意义的解释，神经信号也必须盖过背景噪声——或者设法消除噪声。
大脑的一大基本功能是充当对比检测器。若我们体验到的不是千篇一律的东西，特定大脑回路就会产生神经化学变化，进而让我们知道我们想知道的事——例如进食、饮水或性爱的机会，遭遇危险或痛苦的可能，以及收获美好和愉悦的概率。积极维持稳定的基线是大脑行使对比检测功能的关键，这一过程被称为体内平衡（homeostasis），它需要有一个设定值、一个比较器和一套调整机制。从体温的角度——我们的体温总是维持在37摄氏度左右——可以很好地理解这一原则。如果你太热或太冷，你的身体会有所感觉，然后启动一套机制让你回归基线，例如出汗或发抖。正常情况下，我们的感受也被严格控制在一定范围内。我们通常体会到的是对于我们个人来说不悲不喜的状态，否则我们将无法感觉到“好事”或“坏事”。
我稍后会再讲到体内平衡。现在，我们先来看看药物滥用的一大不同寻常之处——它能够劫持我们的对比检测器，以使我们获得快感。
20世纪50年代，两名加拿大研究人员做了一项当时非常经典的实验。 [3] 他们全麻放倒了一只大鼠，然后将一个电极（一种能导电的细导线）植入大鼠大脑中的某一特定脑回路。待大鼠完全复原后，电极就发出微弱的电流以模仿自然的放电活动。借此，他们就可以研究电流对大鼠行为的影响，明确该脑回路的功能。
起初，詹姆斯·奥尔兹（James Olds）和彼得·米尔纳（Peter Milner）以为他们发现了产生好奇心的细胞，因为实验中的大鼠不断跑回它曾遭受电击的笼区。然而在不断重复实验后，研究人员得出结论，他们发现的是负责愉悦的脑区，他们称之为大脑的“奖励中枢”（reward center）。在后续实验中，大鼠获得了一个杠杆，能够自行按下杠杆刺激这一脑区；它拼了命地按下杠杆，几乎顾不上其他任何事。例如，一只饥肠辘辘的大鼠会只顾启动电流，连食物都不理；忙着启动电流的公鼠会对愿意与之交配的母鼠（这一刺激一般而言比食物更强大）视而不见。在有些例子中，大鼠一心只顾着刺激大脑的这一区域，乃至最终死于饥饿或睡眠不足。
这与成瘾的相似之处不言自明。随后的数十年间，奥尔兹和米尔纳发现的这一脑回路出现在了成千上万的研究中，这些研究协助阐明了该回路在解剖学、化学和遗传学方面的构成，以及它和行为之间的联系。最重要的是，我们知道了两位研究人员施加的电刺激，导致了伏隔核中神经递质多巴胺的释放。这个脑区位于眼底后面约三英寸的位置，是边缘系统的一部分，而边缘系统主要与情绪有关。源于中脑的神经元顺着中脑边缘通路（mesolimbic pathway；之所以叫这个名字，是因为这条通路从中脑延伸到边缘系统）将多巴胺释放在这里。
所有药物都会影响多个脑回路，并因神经活动位置的不同而产生不同的药效。但成瘾性药物之所以能让人成瘾，正是因为它们都能刺激中脑边缘多巴胺系统。无数研究已经证明，成瘾物质（包括巧克力和辣酱！）所带来的愉悦感与这些物质致使伏隔核释放出大量多巴胺相关。有些成瘾物质，如可卡因和苯丙胺，对所有人都见效，另一些成瘾物质（如大麻和酒精）对某些个体的中脑边缘多巴胺系统造成的影响大于其他个体，还有些物质虽被贴上了易成瘾的标签却可能名不副实。例如，大多数研究显示，致幻剂麦角酸二乙基酰胺（LSD）就不能激活中脑边缘通路。依据这一点和其他相关证据，多数研究成瘾的学者认为LSD不是成瘾性药物。
很早以前，有一些抑郁症患者被植入电极，这样他们就可以自行刺激中脑边缘回路，让自己觉得好受些。可惜，这些患者的抑郁症并未像医生希望的那样不药而愈，患者只是 一味惦记着 按下他们的“杠杆”而已。这项临床实验不仅无效，甚至可能还有伦理问题，最终被叫停。中脑边缘系统的进化是为了鼓励诸如进食和性交一类的行为，它所带来的愉悦感与其说是一种心境状态，不如说是一种“兴奋”或愉悦的情绪体验，就像性爱前戏带来的感觉。如今我们也知道愉悦的反面不是抑郁，而是快感缺乏，也就是无法体验到愉悦感。当然，抑郁和快感缺乏并不互斥，因为许多抑郁症患者也很难体验到愉悦感。但总的来说，中脑边缘通路传递的是一时之快，不是稳定的希望感，而后者才是抑郁症真正的解药。
若中脑边缘通路受阻——无论是从物理上切断神经元，还是从药理上服用阻断多巴胺的药物——有机体将无法体验到愉悦感。所以，如果这条通路在你喝酒或吸食可卡因之前受损了，而你又是初次接触这些物质的话，你会觉得嗑药完全就是浪费钱（不过依据你所服用的药物，还是会有镇静或行为活跃的功效，因为这些效应产生于其他部位）。
这看起来似乎可以用来治疗成瘾，但研究抑郁症的医生发现，这么做会有伦理问题。这种干预方法会阻断所有愉悦体验，不分来源，包括饮食和性爱。全球大多数国家禁止实施这样的手术干预，不过据说有些国家用这种方法降低了复吸率。 [4] 但这种方法对于资深的“瘾君子”来说也不是那么有效，他们嗑药主要是为了避免戒断带来的不适症状，而不是为了寻求“高峰体验”。再者，一般说来，就算是正被这一绝望的习惯折磨得不成人形的“瘾君子”，也不会心甘情愿地接受这种全面剥夺“生活乐趣”的手术。多数人宁可去蹲监狱或是承受其他严重后果，因为这样起码还有可能体验到一些转瞬即逝的愉悦感。如果伏隔核中没有多巴胺，任何事物——无论是朋友的来信，还是尤为美丽的夕阳、音乐乃至巧克力——都无法缓解始终晦暗无光的生活。
中脑边缘通路
近年来，新的证据表明，中脑边缘通路中的多巴胺传递的信号并不是愉悦的感觉，而是对愉悦的 预期 。这种预期状态不同于得偿所愿、满足或轻松所带来的愉悦，而是对即将到来的重要事物的渴盼和垂涎。
导致中脑边缘通路释放多巴胺的事物可能是愉悦的（性刺激、可卡因），也可能是令人吃惊的（意想不到的戏码）、新奇的（譬如旅行）、值得关注的（彩票），或是 非常 有价值的（氧气之于缺氧的有机体）。换言之，这个系统激起了我们对一个有意义的事物的期待，而不是单纯的愉悦本身。愉悦的刺激恰好是有意义的，但对于一个已经进化到能够适应不断变化的环境的有机体来说，还有很多其他事物也具有与生俱来的意义。
还有一条多巴胺回路也会导致成瘾。黑质纹状体通路中的多巴胺能促使我们采取行动接近或远离某种刺激。黑质纹状体通路连接着大脑底部的黑质和纹状体，纹状体占据着一大块地方，大约位于两个脑半球的中央。当伏隔核释放出多巴胺，表明环境中出现了值得注意的事物时，这第二条回路也会被激活，促使我们行动起来。
既然中脑边缘回路受损会导致快感缺乏，那么黑质纹状体通路受损又会如何呢？会造成一种相当普遍的疾病，老年人尤其易感。黑质纹状体通路中的多巴胺缺失会导致帕金森病。帕金森病患者很难将他们的意图付诸行动。例如，帕金森病患者描述说，做一个简单的运动任务，比如扣上衬衣扣子，都需要耗费难以想象的心力。帕金森病患者的运动欲望和运动回路都完好无损，他们的毛病在于运动欲望和运动回路 之间 出了问题。
那么，帕金森病患者的黑质纹状体通路是如何发生病变的呢？以上两条通路中的多巴胺含量都会随着年龄增长而自然下降，部分原因是探索新事物的渴望和迅速接受新事物的能力普遍会随着年龄增长而减弱。但就算在衰老之前，多巴胺活动也存在个体差异——一般而言，如下图所示，呈正态分布，通常低水平的人患帕金森病的风险更大。除了展现意图的速度减慢，多巴胺水平低还与高于平均水平的有序、负责和节俭有关。也就是说，它使人在包括运动在内的所有领域，都表现出一种僵化的倾向。
钟形曲线
要言之，中脑边缘回路中的多巴胺让我们看到许多敞开的可能，而黑质纹状体回路中的多巴胺则使我们能付诸行动。药物滥用（还有像食物和性爱一类的自然强化物）会激活以上两条通路，这就是为何药物能让我们感觉舒服，而我们又为何要寻求药物。
许多自然强化物是具有进化意义的重要刺激，能同时激活两条多巴胺通路。其中，有些明显有利于我们的生存和繁衍，比如进食和性交，但还有一些则比较难以捉摸，比如令人愉快的社交或音乐（语言的前身）。所有这些自然激励在被滥用药物的效力面前都不值一提。药物的力量之所以如此夸张的一个显著原因是，我们能控制药物的使用。内啡肽是刺激多巴胺分泌的一种天然化合物，也是阿片类药物发挥药效的基础。许多环境信号都会促成内啡肽的合成与释放，例如锻炼、性爱、甜食乃至压力。在某些情况下，天然内啡肽可能会大幅激增，但也还远远比不上把从罂粟田里和实验台上提取的物质注射进体内引发的洪流。
我们自行给药涉及的另一个因素是时间。自然刺激靠一系列神经变化激活相应的化学物质来增加中脑边缘系统的活性，这些神经变化是渐次发生的，通常都需要数分钟。然而，药物能被迅速吸收，直接起效，几乎瞬间就能改变神经递质水平，包括多巴胺水平。二者的区别就好比黎明缓缓降临大地和直接打开探照灯。从进化的角度来看，自行给药时暴露于药物的间隔也有违自然规律：人们可以自主决定什么时候去店里或毒贩那里买药，使用剂量会比自然刺激更频繁、更稳固，而且可能远比进化史所规定的更规律。
一般来说，给药越规律、越频繁，就越可能成瘾。
成瘾性药物的定义是能激活中脑边缘通路的药物，但精神药理学中有三个普遍原理适用于所有药物：
1. 所有药物起效的原理都是改变已经发生的反应的速率。
2. 所有药物都有副作用。
3. 大脑通过对抗药物效应来适应所有影响大脑的药物。
第一条定律表明，药物不能产生什么新东西，只能通过与现有大脑结构发生相互作用来起效。因此，药物不是加快就是减缓正在发生的神经活动——仅此而已。每种药物都有一个化学结构（三维结构），它能与大脑中的某些结构互补，进而通过与这些结构的相互作用来发挥药效。例如，尼古丁、∆-9-四氢大麻酚（∆-9-THC，大麻中的活性成分）和海洛因等药物之所以起效，是因为它们分别取代了乙酰胆碱、花生四烯乙醇胺和内啡肽这些神经递质，占据了为与这些神经递质互动而生成的受体位点，进而发挥作用。外源性（体外制造的）药物通常都是这样起效的，因为它们的形态充分效仿了内源性（体内制造的）神经递质。
第二条定律是所有药物都有副作用。这是因为药物与神经递质不同，无法针对性地输送给确切的细胞或回路。药物通常经由血液输送，以相当均匀的浓度分布在整个神经系统中。凡是能够触及的目标，它们都会采取行动；也就是说，只要遇到合适的受体结构，它们就会发挥效力。例如，睡觉、攻击、性爱、进食和心境等许多不同的行为或状态，都离不开血清素（5-羟色胺）这一神经递质（和其他内源性化学物质）。在正常运转的大脑中，血清素会在特定时间针对特定细胞释放，主要取决于现在是该睡觉、该战斗还是该进食，等等。但增加或减少血清素的药物会一次性作用于所有这些部位，而不是作用于某些确切的回路。因此，如果你服用这种药物来调节心境，它也会对其他动机性行为产生副作用，诸如睡眠和性。
第三条定律是这三个原理中最有意思的，也与成瘾休戚相关。它讲的不是药物对大脑的影响，而是大脑对药物的反应。这一点我会在第二章详述，但现在我们有必要认识到，药物与大脑之间的关系是双向的。大脑不是只会被动地承受药物作用，还会对药效做出反应。反复使用任何影响大脑活动的药物，大脑都会产生适应性，以 补偿 药物引发的变化。
举例来说，虽然我自认已经戒断得一干二净，但我迷上了咖啡。和大多数消费者一样，我喝咖啡是因为我喜欢咖啡因的唤醒作用，咖啡因能使大脑中负责唤醒的部位加速运转。在成为咖啡爱好者之前，我早上一睁眼，就觉得自己已经相当清醒。虽然还需要几分钟才能彻底清醒，但我的神经系统受昼夜节律的影响，自然会启动唤醒机制，有效地开启新一天。而现在已经不是这样了。现在我早上必须喝咖啡才能正常运转，如果没有咖啡，可能只有火车从我的卧室呼啸而过，才能让我彻底清醒过来。这是因为我的大脑已经适应每天早上摄入大量咖啡因，进而抑制了为迎接新一天的自然唤醒。我不是在喝咖啡之前就状态如常，喝了之后异常清醒，我现在是喝之前无精打采，喝到第二杯才开始恢复常态。
我的行为变化反映出了耐受性（为达到药效，需要服用更多药物）和依赖性（不服药会有戒断症状）。对于所有热衷于改变心智的化学物质的人来说，有个可怕的事实是，只要有规律地使用这些化学物质，大脑总是会适应性地做出补偿。成瘾的人不是因为累才喝咖啡，而是因为喝了咖啡才累。酗酒的人喝鸡尾酒不是为了在辛苦一天后放松一下，他就是因为滥饮，才成天紧张兮兮、焦虑不安。海洛因能让没嗑过药的人产生欣快感，并抑制疼痛，但“瘾君子”之所以无法戒除海洛因，是因为没有它，就会万分痛苦。 大脑对药物的反应永远是强化相反的状态，因此，经常使用药物的人想要维持常态，唯一的办法就是继续用药。 所谓的高峰体验（如果有的话）变得越来越短暂，所以继续使用的目的只在于避免戒断症状。
这个原理适用于任何药物的任一药效，只要这种药效是通过影响大脑产生的——当然也包括影响我们的老朋友即多巴胺的释放。起初，药物会让我们感觉良好，是因为药物分子进入大脑，影响了伏隔核和其他结构，扰乱了“还好”的感受状态。然而，大脑需要恢复系统的稳态设定值，于是便开始对抗喷涌的多巴胺，哪怕我们认为多巴胺代表着愉悦或各种可能性。其后果既成了经常使用药物的人的动力，也成了他们痛苦的根源；它激发了他们的用药冲动，并确保这种冲动将一直持续下去，因为反复暴露在同一种刺激下，随着时间的推移，多巴胺发生的变化会越来越微弱。最终，就算使用最喜欢的药物也几乎不会引起中脑边缘多巴胺水平的变化，但只要停止使用就会一落千丈，体验到一种失魂落魄的渴求感。因此，嗑药的铁律是：天下没有免费的午餐。
[1] 1磅约合0.45千克。——译者注
[2] Dalton Trumbo, Johnny Got His Gun (New York: J. B. Lippin cott, 1939).
[3] James Olds and Peter Milner,“Positive Reinforcement Produced by Electrical Stimulation of Septal Area and Other Regions of Rat Brain,” Journal of Comparative and Physiological Psychology 47, no. 6 (1954).
[4] Nan Li et al.,“Nucleus Accumbens Surgery for Addiction,” World Neurosurgery 80, no. 3–4 (2013), doi:10.1016/j.wneu.2012.10.007.