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东晋建立之初，在执政权上，皇室与士族之间、南北士族之间、南渡士族之间，矛盾重重，由于王导的斡旋，实现了短暂的“微妙的平衡”，或者是“危险的平衡”。
可随着东晋政权相对稳定，统治集团内部、统治集团预备通知集团之间的矛盾就越来越大了。
东晋十二帝，享国百余年，元帝、明帝、成帝算是早期，朝廷先后由王导、庾亮执政，而在外则先后有王敦、陶侃隐执朝政。王导是元辅重臣，庾亮有“元舅之尊”，王敦、陶侃手握兵权，这四位之间的关系，错综复杂。再往后，桓、谢之争，再往后……内外交困之下的东晋，波诡云谲。
王与马共天下，元帝司马睿登基后，发现朝中的王氏势力过大，就开始削弱王氏的势力。司马睿也恰如史学家唐长孺先生所言：“他对自己的地位是很清楚的，但他又不安于自己的地位，总力图表现自己，使士族感到他的存在。”
王敦是王导的从兄，是晋武帝司马炎的女婿，他对东晋政权的建立作出过重大贡献。司马睿初镇江南时，任命王敦为扬州刺史，后升任大将军，都督江、扬、荆、湘、交、广六州诸军事，江荆二州刺史，坐镇武昌，势力越来越大，他居然谋图篡位。
东晋建立不久，王敦便居功自傲，“专任阃外，手控强兵，群从贵显，威权莫贰，遂欲专制朝廷，有问鼎之心"。司马睿十分畏惧，乃引戴渊、刘隗、刁协等人为心腹，以制约王敦。永昌元年（322），王敦以讨伐刘隗等为名，从武昌率兵东下，很快攻入建康，诛杀戴渊、刁协，然后退回武昌，遥控朝政。太宁二年（324），晋明帝下诏讨伐王敦。王敦再次起兵反叛，不久病死，叛乱结束。
晋成帝在位时，又发生苏峻、祖约的叛乱。苏峻出身于北方大族，以军功出任历阳（治今安徽和县）内史，在平定王敦之乱中立有战功，因未被任为执政而心怀不满。执掌朝政的庾亮为防范苏峻图谋不轨，召其为大司农，以削夺他的兵权。
苏峻遂于咸和二年（327）联合豫州刺史祖约，以诛除庾亮为名，共同举兵反叛，后攻入建康，专擅朝政。
不久，荆州刺史陶侃率军平定了这场叛乱。此后，东晋统治集团内部维持了相当一段时间的安定局面。
孝武帝后期及安帝时期，相继发生桓温专权乱政和桓玄、王恭、殷仲堪的叛乱。
桓温在东晋穆帝司马聃时被任命为荆州刺史，他曾率兵入蜀，灭掉割据多年的成汉政权，后来又三次北伐，威望日隆，官至大司马、都督中外诸军事，并兼任扬州牧，遂"挟震主之威，蓄无君之志"。
太和六年（371），桓温挥师进抵建康城下，入朝废黜皇帝司马奕，另立简文帝司马昱，并企盼"禅让”而称帝。桓温未能达到目的，便在孝武帝司马曜继位之后，要求朝廷为自己加“九锡”殊礼，但不久因病去世，夺取皇位的愿望没有实现。
孝武帝在位后期，会稽王司马道子执掌朝政。司马道子穷奢极欲，并大肆结党营私。后来，孝武帝为抑制司马道子的权势，派遣外戚王恭出镇京口（今江苏镇江），掌握北府兵；又任命殷仲堪为荆州刺史，镇守江陵（今湖北江陵），拱卫皇室，结果引起了一场内乱。
孝武帝死后，安帝司马德宗继位。司马道子独揽军政大权，并引用高门士族王国宝参预朝政。由于“王国宝用事，谋削弱方镇，内外骚动"，桓温子桓玄便在隆安元年（397）策动荆州刺史殷仲堪和兖州刺史王恭起兵讨伐王国宝，后因司马道子诛杀王国宝而罢兵。
第二年，桓玄与王恭、殷仲堪再度举兵，结果王恭被杀，桓玄乘机吞并了殷仲堪等人的部众，势力强盛。司马道子任命桓玄为都督荆江等八州诸军事、江州刺史。
元兴元年（402），桓玄以讨伐执政的司马元显为名，举兵东下，直入建康，诛杀司马元显，控制朝政。次年，桓玄废黜晋安帝，自立为帝，国号楚。后来，北府兵将领刘裕灭掉桓玄，晋安帝复位。至此，东晋统治集团的内争暂时平息。