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今早起床的时候，我知道我是谁，
但从那时到现在，我肯定已经变过好多回了。 [1]
——刘易斯·卡罗尔，
英国数学家、逻辑学家、童话作家
“重奏”（Ensemble）是个音乐术语，指众多不同的旋律汇成乐曲。相较之下，人类的生理活动也很像重奏，我们乃是最终产物。我们体内的一切都自带韵律。神经系统发出电脉冲，心脏跳动，腺体分泌激素，肌肉收缩调节消化，还有无数其他生理过程，都受到身体内源性变化的驱动，这些变化全都富于节律。其中有些节律与我们居住的星球息息相关。
所有文明都面临着一大古老的智力挑战，那就是弄清自己居住的星球的本质。大约46亿年前，太阳系形成了如今的构造，各大行星绕太阳公转。在引力的作用下，旋转的气体与尘埃汇聚成独特的天体，地球和其他行星随之形成。这个过程使地球成为距离太阳第三近的行星。由于经常与其他天体相撞，早期的地球极其炽热。事实上，科学家认为，原始地球与一颗名为“忒伊亚”（Theia）的大小类似火星的天体发生过猛烈碰撞。这次碰撞发生在太阳系诞生约1亿年后，月球可能就是由撞击“抛出”的物质形成的。这次撞击导致地球偏离了原先的自转轴。因此，如今的地球绕太阳公转时，地轴呈23.4°倾角，还存在些许轻微的“摇晃”。在绕太阳公转的过程中，这个23.4°倾角引发了四季更替。在一年中的部分时间里，北半球朝太阳倾斜（夏天），南半球则远离太阳（冬天）。6个月后，情况会发生逆转。至关重要的是，月球的引力使地轴倾角保持稳定，减缓了摇晃程度，这使得几十亿年来地球气候相对稳定。许多科学家认为，如果没有月球起到稳定作用，地球上绝不可能诞生生命。正如滚石乐队的歌里唱的，我们都是“月亮的孩子”。
说到底，我们如今生活在一颗相对稳定、节律分明的星球上。这颗星球大约45亿岁，每24小时绕地轴自转一周，准确来说是23小时56分4秒。大约6亿年前，复杂生命刚刚出现时，一天只有21小时。也就是说，地球正在越转越慢。不过，这不是我们要讨论的问题。目前，地球每365.26天绕太阳转一圈，地轴倾角导致了四季交替。月球大约每29.53天绕地球转一圈，它与地球和太阳的引力相互作用，潮汐因此产生。总而言之，上述天体运动造成了白昼、黑夜、四季和潮汐等现象的出现。许多动物，事实上大多数生命形式，都进化出了各式各样的生物钟。它们的生物钟至少能预测年、月、日这些环境周期中的一种，有时甚至是全部3种。
节律在日常生活中随处可见，我们都视其为理所当然。这种对节律的漠视也许并不奇怪。至少在工业化国家，大自然的昼夜周期早已被电灯、空调打破，我们大多数时候都无法感知机体内部的运转。对很多人来说，太阳永远不会真的落下，周围永远亮如白昼；季节不再决定我们的饮食或住处，食物唾手可得。在英国，如今人们一年四季都能买到产自肯尼亚或美国南加州的草莓，但仅仅25年前，每年还只有短短6周能买到本土产的草莓。无论是在家里还是办公室里，只要按动开关就能取暖。如今，我们已经与支配人类进化的环境周期相互隔绝。我写这本书的主要目的就是让大家重新了解其中一个周期——24小时昼夜周期。
生理学研究旨在了解机体如何运转。这是一门极为庞杂的学科，涵盖细胞内的分子过程、神经系统的运作、激素的调节、体内各器官的运转，以及各类行为的产生。与其他大多数动物一样，人类的生理机能也围绕24小时休息/活动周期展开。在活动阶段，也就是觅食与进食阶段，器官需要为营养物的摄入、加工、吸收、储存做好准备。胃、肝脏、小肠、胰腺等器官的活动，以及这些器官的血液供应，都需要在昼夜交替间进行适当调整。在睡眠阶段，我们通过调动储备的能量来维持生命。这些能量储备被用于驱动众多基本生命活动，包括修复身体组织、清除体内毒素，以及在大脑中形成记忆和产生新想法。既然生理机能呈现如此明显的日周期性，那么我们的健康状态、病重程度和药物疗效都以24小时为周期发生变化，也就不足为奇了。图1中的几个例子都展示了有节律的24小时昼夜变化。早在几个世纪之前，人们就观察到了这些节律。当然，疑问从未停止：“它们是怎么产生的？”
图1展示了人类生理机能的昼夜变化：松果体分泌的褪黑素（具体 见图2 ）；垂体分泌的生长激素（GH）；体温；肾上腺分泌的“压力激素”皮质醇；性腺（男性睾丸与女性卵巢）分泌的睾酮和肾上腺分泌的少量睾酮；做乘法的准确度（代表我们认知能力的一方面）。其中许多激素（例如皮质醇）会突然飙升，因此这里显示的是激素分泌的“较为平稳的平均值”。关于这些节律，有两点特别值得一提。首先，图中展示的都是平均值，而每个人的峰值、波形和振幅都存在差异。其次，许多节律并不是在恒定条件下记录的，虽然它们几乎肯定存在昼夜性质，也就是说在恒定条件下会持续许多个周期，但更准确的称呼是“日间”变化。后续章节将讨论这些变化的意义。
数百年来，了解大脑的一大重要目标就是弄清大脑中哪个部位是做什么的。这确实是一项艰巨的任务。你会在许多教科书中读到，人类大脑中有1 000亿个神经元。似乎没人知道这个数字是怎么得出的，但不管怎么说，它是错的。巴西研究员苏珊娜·埃尔库拉诺-乌泽尔（Suzan Herculano-Houzel）进行了一系列细致的研究，最终解决了这个问题。她给出的答案是，人脑平均包含约860亿个神经元。我知道这听起来有点儿像中世纪“一个针头上能有多少个天使跳舞？”的宗教辩论
，但少了140亿个神经元是很大的偏差。与人类相比，狒狒的整个大脑中约有140亿个神经元，老鼠有7 500万个，猫有2.5亿个，大象有2 570亿个。可见，860亿是很大的数字。这就是为什么发现只有5万个神经元共同运作，作为“主生物钟”协调我们的24小时昼夜节律，是一项了不起的成就。
人类乃至所有哺乳动物的“主生物钟”都位于大脑中被称为“视交叉上核”（SCN）的区域（ 见图2 ）。视交叉上核的发现史可谓精彩纷呈。20世纪20年代的研究人员注意到，大鼠在恒定的黑暗条件下在跑轮（类似于你可以在宠物店买到的仓鼠轮）上活动，其休息（睡眠）/活动周期比24小时略短。这个观察结果有些令人震惊，因为20世纪20年代的主流观点是，行为发生是特定刺激的结果——有点儿像条件反射。也就是说，你提供特定的刺激，就会得到特定的反应。然而，大鼠没有受到任何明显的外部刺激，却呈现出有节律的每日活动模式。这种活动模式似乎源于动物体内，而不是由光照或其他刺激促成的。那么，这种节律是由什么驱动的呢？
20世纪50年代至60年代，研究人员用大鼠做试验，通过切除大鼠体内的不同器官，试图找出这种24小时节律的驱动因子。但在恒定条件下，接近24小时的休息/活动周期始终存在。随后，研究人员将关注点转向大鼠的大脑，通过手术切除大脑的一小部分（人为损毁），然后观察大鼠的休息/活动模式。你可能认为这么做对大鼠太残忍，但我想说，额叶切除手术当时是面向人类的常规手术。这种手术通过切断大脑前额叶皮质（ 见图2 ）与其他组织的大部分神经连接来“治愈”精神疾病。发明这项技术的家伙还获得了诺贝尔奖。以大鼠为研究对象的实验表明，“生物钟”肯定存在于大脑深处的某个地方，很可能是下丘脑（ 见图2 ），因为损毁大脑的这个小小区域会导致“节律缺失”，即彻底丧失以24小时为周期的休息/活动模式。20世纪70年代初，科学家进行了后续研究，主要关注对象是视交叉上核。近20年后，视交叉上核的关键作用在黄金仓鼠身上得到了验证。20世纪80年代末，我在弗吉尼亚大学的同事马丁·拉尔夫（Martin Ralph）和迈克尔·梅纳克（Michael Menaker）发现了一种“突变”仓鼠，也就是“Tau蛋白突变仓鼠”，它们的休息/活动周期是20小时，而非突变仓鼠的休息/活动周期接近24小时。科学家将一只Tau蛋白突变仓鼠（周期为20小时）的视交叉上核移植到一只视交叉上核遭到人为损毁、节律完全消失的非突变仓鼠（原周期为24小时）的下丘脑中。值得注意的是，突变仓鼠的视交叉上核不但使非突变仓鼠恢复了跑轮行为的昼夜节律，还使其休息/活动周期变成了20小时——而不是原来的24小时！移植突变仓鼠大脑的其他部位则毫无效果。上述发现表明，移植的视交叉上核必定包含“生物钟”。我清楚地记得那些实验，以及观察到节律变成20小时而不是24小时后，我们每天收集数据时有多激动。
正如前面提到的，视交叉上核包含约5万个神经元，而一大重要发现是每个神经元都有自己的生物钟。这一点首先在大鼠身上得到了证实。在实验中，大鼠的视交叉上核被分离成单个细胞，置于不同的细胞培养皿中。研究人员监测每个视交叉上核细胞的生物电活动，发现它们都表现出了明显而独立的昼夜节律——每个细胞都按照略有不同的生物钟活动。更重要的是，这些独立的视交叉上核神经元在培养皿中遵循生物钟存活了数周时间。实验已证明视交叉上核细胞存在生物钟，生物钟运作机制必定存在于细胞之内。也就是说，必定存在分子级别的生物钟！这确实是一项了不起的发现，为此我们需要解决一个问题：这种节律是如何产生的？
A展示了人脑在头骨内的位置，以及能从脑外识别出的最明显的脑叶（顶叶、额叶、枕叶、颞叶）。B是大脑中截面的侧视图，展示了关键内部结构所在的位置。一般来说，人脑约占身体总重量的2%，却要消耗摄入总能量的20%。仅仅缺氧5分钟就会导致脑细胞坏死，从而引起严重的脑损伤。大脑73%是水分，但只要失去2%的水分脑功能就会严重受损，包括注意力、记忆和其他认知功能。人类的大脑通常在25岁发育完毕。C是视交叉上核的正面放大图。视交叉上核位于大脑第三脑室两侧和视交叉上方，有人体内的“主生物钟”。视神经在视交叉处进入大脑并与其融合。少量视神经（被称作“视网膜下丘脑束”）进入视交叉上核，传递眼睛检测到的光/暗信息，以便实现节律同步（具体请 见第三章 ）。D展示了一个视交叉上核神经元，直径约为10微米（0.01毫米）。视交叉上核约有5万个神经元，每个神经元都能产生昼夜节律。正常情况下，它们彼此相连。每个视交叉上核神经元的细胞核中都有生物钟基因，这些基因发送出的信息会引导机体合成生物钟蛋白。生物钟蛋白在围绕细胞核的细胞质中合成，随后发生相互作用，形成蛋白质复合体。该复合体会进入细胞核，抑制或中断更多生物钟蛋白合成。一段时间后，这种蛋白质复合体被分解（降解），生物钟基因得以再次合成生物钟蛋白，结果就形成了约24小时的蛋白质合成与分解周期。这种分子级别的反馈回路被转化为一种信号（生物电信号或激素信号），用于协调身体其余部位的生物钟。
2017年，美国的3位研究人员杰弗理·C. 霍尔（Jeffrey C. Hall）、迈克尔·罗斯巴什（Michael Rosbash）和迈克尔·W. 杨（Michael W.Young）因发现生物钟的运作机制而共同获得诺贝尔奖。他们经过近40年的研究才走到这一步。在此期间，他们有时相互合作，有时彼此竞争，许多年轻科学家都为这一研究做出了贡献。我在弗吉尼亚大学工作时，恰逢该领域有了一些重要发现，霍尔、罗斯巴什或杨会前来访学，就最新进展举办研讨会。作为科学家，他们同样出色，但从性格来看，他们截然不同，每个人的个性都非常“独特”。例如，霍尔还是著名的美国内战学者。他曾前往弗吉尼亚大学访学，就自己在分子级别生物钟方面的最新研究进展举办研讨会。当时，他身穿美国内战时期的北方联邦军装，头戴北方联邦军帽。他故意选择那套装束可能是为了挑事，但那所位于“旧南方
”中央的学府对他的打扮熟视无睹。科学发展常常被描绘成一个平稳的过程，人类好似总是顺利地从蒙昧走到启蒙。然而，科学之旅到处都有错误和死胡同。回想那些了不起的科学家有多常犯错，有时甚至错得离谱，是件非常有趣的事。不过，随着事实不断显露，人类总会吸取教训并调整假设，错误就这样被悄悄遗忘，新的进展也相继出现。这就是科学。
霍尔、罗斯巴什和杨的进展不是从人类或小鼠身上取得的，而是从我们在动物界的一种远亲身上取得的。那是一种果蝇，也就是夏天成群结队绕着果盘打转，常常被人一下拍扁的小苍蝇。果蝇是科学界最常用的“模式生物”
，用来弄清基因对生理机能和行为的影响，科学家研究它们已有100多年的历史。这些小苍蝇照料起来费用较低，而且繁殖迅速，遗传结构也为人熟知，种种特点使它们成了基础研究（包括研究生物钟）不可或缺的研究对象。那么，霍尔、罗斯巴什和杨从果蝇身上发现了什么？核心发现是细胞中促成“分子级别生物钟运作”的通路是个“负反馈回路”，包括以下步骤（
见图2
中D）：位于细胞核中的生物钟基因释放信号，为合成生物钟蛋白提供模板。这些蛋白质在细胞质（围绕细胞核的基质）中合成。随后，生物钟蛋白相互作用，形成蛋白质复合体。这种复合体进入细胞核，抑制或中断生物钟蛋白的进一步合成。一段时间后，这种蛋白质复合体被分解，生物钟基因再次发挥作用，合成更多的生物钟蛋白。结果就产生了24小时的蛋白质合成与分解周期。分子级别生物钟或多或少就是这样运作的！生物钟基因激活，蛋白质合成，蛋白质相互作用形成复合体，蛋白质复合体进入细胞核，生物钟基因受到抑制，蛋白质复合体分解，生物钟基因重新激活，所有这些加起来就形成了以24小时为周期的节律。上述步骤中任何一个发生变化（基因突变）都会加快、减慢或破坏生物钟。正是这种突变使“Tau蛋白突变仓鼠”拥有了20小时休息/活动周期，而不是24小时。包括你我在内，所有动物的分子级别生物钟都是以类似方式构建起来的。如果你再想一想，5.7亿年前我们人类与果蝇拥有共同的祖先，就会更为进化的奇妙惊叹不已。5.7亿年前，地球上每天有22—23个小时。这表明，我们的生物钟在过去几亿年中不得不放慢了几个小时。
生物钟蛋白合成与分解的24小时节律相当于一种信号，开启或关闭无数基因的表达及其蛋白的昼夜合成，进而调节生物节律和行为节律（ 见图1 ）。目前我们对“分子级别生物钟运作”的了解代表了生物学领域对“基因如何引发行为”研究的巅峰。霍尔、罗斯巴什和杨从分子角度首次描述了果蝇的昼夜节律特征，他们前往瑞典首都斯德哥尔摩领取诺贝尔奖可谓实至名归，而我有幸见证了这一奖项的颁发。
有趣的是，生物钟基因的细微差别（多态性）还与我们的生物钟类型（是“早晨型”“夜晚型”还是“中间型”）存在联系。早晨型，或者称为“早鸟型”的人，喜欢早睡早起，他们的生物钟似乎走得比较快，这是因为他们的一个或多个生物钟基因发生了变异。相较之下，夜晚型，或者称为“夜猫子型”的人，生物钟走得比较慢，他们更喜欢晚上熬夜，第二天睡懒觉。正是因为“夜猫子型”的人不在少数，父母才总会提醒孩子“早睡早起”。生物钟类型通常被称为“睡眠时型”。正如稍后要讨论的那样，睡眠时型还受年龄和一早一晚的光照影响。你可以通过附录一提供的信息弄清自己属于哪种睡眠时型。
视交叉上核存在哺乳动物的“主生物钟”，但这并非唯一的生物钟。如今我们知道，在肝脏、肌肉、胰腺、脂肪组织，乃至所有身体器官和组织细胞中，都存在生物钟。值得注意的是，这些“外周生物钟”运用的负反馈回路似乎与视交叉上核的生物钟细胞相同。这一点非常令人吃惊。我还记得，1998年在美国佛罗里达州举行的一场会议上，就职于日内瓦大学的尤利·席布勒（Ueli Schibler）首次发表了自己的研究成果，指出非视交叉上核细胞内也存在生物钟。当时，台下的观众都倒吸了一口凉气。此前，非视交叉上核细胞内也被发现存在生物钟基因，但多年来研究人员一直认为那些基因发挥着其他作用，并没有认真考虑过“视交叉上核细胞之外的细胞内也存在生物钟”。原因在于，损毁视交叉上核会导致图1所示的24小时活动与激素分泌节律消失。损毁视交叉上核的研究得出的结论是，视交叉上核“驱动”全身上下以24小时为周期的节律。但我们现在知道，这种想法过于简单化了。视交叉上核受损后节律会消失，是由两个关键因素导致的。第一，众多单个外周生物钟细胞的生理活动在几个周期后“减弱”并丧失节律是因为缺少视交叉上核的驱动，它们耗尽了能量。第二，没有了视交叉上核发出的信号，组织和器官中的单个生物钟细胞彼此失去联系了——这也是更根本的原因。这些细胞会继续遵循生物钟进行生理活动，但各自独立，周期略有不同，因此协同的24小时节律在整个组织或器官中消失了。这就像参观一座豪华宅邸，屋里所有的古董老爷钟都在略微不同的时间报时。这一发现使我们认识到，视交叉上核就像节拍器，负责协调而不是驱动全身组织和器官中数十亿独立生物钟的昼夜活动。视交叉上核就像管弦乐队的指挥：它会发出时间信号协调管弦乐队（身体的其余部分），如果没有了指挥（视交叉上核），一切就都会出现偏差。那样的话，你得到的就不是美妙的交响乐，而是一片混乱，因为乐队（身体）无法在适当的时间做适当的事。
视交叉上核用来同步或调节这些“外周生物钟”的信号发送通路尚不明确，但我们知道，视交叉上核不会针对体内不同组织和器官发出无数不同的信号。相反，它似乎只会发出数量有限的信号，包括向自主神经系统（神经系统的一部分，负责控制不受意志支配的生理功能）发出的信号和若干化学信号。视交叉上核还会接收来自身体其他部位的反馈信号，包括睡眠/觉醒周期，以便自我调整，使机体功能与24小时这个周期内不断变化的需求同步，最终形成一套复杂的昼夜节律网络，协调有节律的生理机能与行为。无论是在一个器官之内，还是在胃与肝脏等器官之间，如果不同的生物钟失去协调性，也就是所谓的“内部失调”，都可能引起严重的健康问题。我将在后续章节中讨论。
昼夜节律系统对我们的身体进行微调，以便适应24小时昼夜周期的不同需求。但是，除非这套内部计时系统被“校准”到与外界一致，否则它就没有任何实际用途。我将在第三章中探讨这种“内部”与“外部”时钟的协调。但在此之前，我想先在下一章探讨睡眠。睡眠是我们24小时行为模式中最显而易见的一种。
1. 构建一个分子级别生物钟需要多少个生物钟基因？
我们早已不再认为生物钟基因“仅此一个”。对于这个问题，我们很难给出准确的数字，因为这取决于你对生物钟基因下的定义。生物钟基因就像机械钟的齿轮，以特定方式相互作用，产生24小时节律。如果你拿走或损毁其中一个“齿轮”，生物钟会大大改变甚至停转。根据这个定义，人类和其他哺乳动物（例如小鼠）体内约有20个不同的生物钟基因驱动着分子级别的生物钟运转。不过，这个说法容易让人产生误解，因为还有许多基因影响着生物钟的调节、生物钟运转的稳定性，以及生物钟对昼夜生理机能的驱动。如果我们把这些基因通通囊括在内，可能会有数百个之多。此外，值得注意的是，所有这些“生物钟”基因还发挥着其他作用，能够调节关键生理过程，例如细胞分裂和新陈代谢。
2. 人类的昼夜节律是否受电磁场影响？
目前来看，还没有强有力的证据表明电磁场能改变人类的昼夜节律。不过，没有证据证明如此，并不代表能证明并非如此。我觉得可以这么说：即使有影响，也微乎其微。
3. 人类存在以年为周期的生物钟吗？
我们确实有各种以年为周期的节律，包括出生高峰期、激素分泌高峰期、自杀高峰期，以及癌症发病和死亡的高峰期。例如，有一个事实或许有悖直觉：在北半球，春天的自杀率明显高于冬天，12月左右自杀率最低。有些人认为，我们就像绵羊、鹿和其他许多哺乳动物一样，拥有以年为周期的生物钟。但这很难通过实验加以证明，因为志愿者需要待在恒光恒温条件下至少3年，而这种实验存在伦理问题，也很难找到志愿者。还有人认为，我们不存在类似昼夜节律的以年为周期的生物钟，只是会对外界环境的年度变化（例如白昼时长或温度）直接做出反应。
4. 所有动物都有视交叉上核吗？
所有哺乳动物，包括有袋类动物（例如袋鼠）和卵生的单孔类动物（例如鸭嘴兽），大脑中都存在类似于视交叉上核的结构。实验显示，视交叉上核发挥“主生物钟”的作用，协调外周生物钟的昼夜节律。但对于鸟类、爬行类、两栖类动物和鱼类来说，情况并非如此。这些动物有若干器官来充当“主生物钟”，分别位于下丘脑、松果体甚至是眼睛里类似视交叉上核的结构中。令人迷惑的是，对于一些亲缘关系极近的物种来说，视交叉上核、松果体与眼睛这三者的重要性与相互作用竟截然不同。例如，对家雀来说，松果体似乎充当最主要的生物钟；对鹌鹑来说，发挥这个作用的是眼睛；但对鸽子来说，上述三个器官相互作用！研究昼夜节律的先驱迈克尔·梅纳克就对这个问题相当着迷，他是我在弗吉尼亚大学工作时结交的亲密好友和同事。
5. 与分子级别生物钟运作相关的基因和蛋白质，是否也会调节非生物钟行为？
答案是肯定的。而且，正如本书第十章讨论的，生物钟基因突变与癌症和其他疾病（例如精神疾病，请 见第九章 ）存在联系。值得注意的是，爱喝酒也与某些“生物钟基因”变异存在联系。如果一个基因参与一项以上的生理活动，它就被称为“多效基因”。这种情况并不罕见，事实上极为常见。
6. 人类是否进化出了以周或月为周期的生物节律？
关于这个问题，学界有过许多争论。显然，地球上的生命进化出了生物钟，用来预测地球物理周期，例如地球24小时自转周期、四季更替和月球引起的潮汐。但并没有明确的证据表明存在预测人为周期（例如周或月）的生物钟。有些人极力主张存在以7天或31天为周期的生物钟，但大多数昼夜节律生物学家都不赞同，因为找不到充分的证据。
[1] 引文出自刘易斯·卡罗尔（Lewis Carroll）所著情节虚幻、荒诞的童话《爱丽丝梦游仙境》（ Alice's Adventures in Wonderland ）。——译者注
