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两宋时期横亘在中西方西北交通要道上的主要民族政权有西夏、喀喇汗（Karakhanids，又称黑汗）、高昌回鹘、西辽（Kara-Khitan Khanate）等。这些割据政权有的严重阻碍了东西方陆路交通和文化交流的畅达，有的则承担起文化传递者的角色。前者如公元1038—1227年间存在的党项族政权西夏，疆域盛时东据黄河，西达安西、敦煌，南临萧关（今宁夏固原，）在近一百九十年间控制着整个河西走廊以及经由河西走廊的东西方陆路商道。西方的回鹘或中亚商人同辽（或金）、宋之间的贸易，必须要通过西夏。西夏却是一个以畜牧业和农业为主的国家，不重视商业活动，对于其居间的地理优势也没有善加利用，河西走廊由此不但没有发挥商业枢纽的作用，反成为阻碍东西交通的瓶颈。有关西夏官吏在过境贸易中掠夺商人的事时有记载，如吴广成《西夏书事》、洪皓《松漠纪闻》、戴锡章《西夏纪》。这在一定程度上导致陆上丝绸之路的衰落和海上交通的繁荣。
高昌回鹘是公元840年灭国的漠北回鹘汗国部众里迁往天山北麓的一支，存在时间为公元848—1209年，疆域以吐鲁番盆地为中心不断扩大，盛时包括原唐朝的伊、西、庭三州和焉耆、龟兹两个都督府，唐末称西州回鹘，宋初称高昌回鹘。高昌回鹘王国先后与周边的辽、西辽、北宋以称臣纳贡的方式建立良好的关系，亦与西边的喀喇汗王朝、萨曼王朝（Samanid Dynasty）、阿拉伯帝国和印度有广泛的联系，在中西文化交流中发挥了重大作用，其自身文化也以熔东西文化于一炉而著称。比如，回鹘西迁以前以摩尼教为国教，至高昌王国时期受当地影响而转信佛教，同时摩尼教、祆教、景教都在这一地区广泛流传，吐鲁番发现的众多高昌回鹘时期的遗址中大量出土与这些宗教相关的艺术品和文献。考古发现亦表明，高昌回鹘时期的印刷品用回鹘文、汉文、叙利亚文、梵文、波斯文、突厥文、吐蕃文、西夏文等数十种文字刻印，且都有汉文页码，装帧则有卷轴式、折叠式和贝叶式三种，文献内容则有汉籍、西域各宗教文书，甚至《伊索寓言》，反映出多种文化的共同影响。敦煌发现的回鹘文木刻活字是模仿汉文活字而制，看来高昌回鹘在中国印刷术西传的过程中也起过一定作用。
焉耆文《弥勒会见级》剧本残片（11世纪前后，新疆哈密出土）
于阗也是回鹘西迁以后建立的政权，建国约在9世纪末10世纪初，首领为李氏，称“李圣天”，并自称是唐王朝的宗属，把自己的政权视为唐帝国的组成部分，因此承袭中原文化传统，也使用中原式年号，同中原王朝一直保持较密切的关系。五代时期，李圣天曾遣使后晋，北宋建立后，于阗又以北宋为宗主而多次遣使朝贡。宋咸平四年（1001，）喀喇汗王朝的优素福·卡迪尔汗（Yūsuf Kadïr-Khan，1033年去世）攻占了于阗。从此，于阗成为喀喇汗王朝的一部分，但它与北宋王朝的联系并未中断，控制于阗的喀喇汗王朝常常利用回鹘商队同中原发生商业联系。直到西夏崛起并控制了敦煌以东的整个河西走廊，于阗与北宋的商业往来才受到极大阻碍。
喀喇汗王朝是由漠北回鹘西迁而建立的另一支王朝，宋代史籍称“黑汗”，存在时间为公元840—1211/1222年，疆域大体处于原唐朝北庭都护府和安西都护府的大部分地区，即北至巴尔喀什湖，南及葱岭，东达龟兹，西抵锡尔河流域。1041年分裂为东西两部，东喀喇汗国都于喀什，西喀喇汗国都于阿姆河地区的布哈拉，国王自称桃花石汗
。喀喇汗王朝位处中西交通的枢纽地带，使它成为中西方的文化传递者和贸易中介人。喀喇汗王朝积极推动西域的伊斯兰化进程，自身文化呈现融汇东西的特点，并使突厥语各民族达到了历史上的文明昌盛时期，其中最主要的成就是《突厥语大词典》和《福乐智慧》。《突厥语大词典》于1072—1078年以阿拉伯文写成，作者是生于喀什的回鹘人麻赫默德·喀什噶里，他熟悉回鹘—突厥文化，也受过汉文化教育，并接受了阿拉伯—穆斯林文化，因此这部书也堪称中西文化交流的结晶。该书引言中描述了从东罗马附近开始直到太阳升起方向的各个民族与国家，称其最东处是“契丹”（Kathay，）并说契丹原来为“秦”，后来称“桃花石”，又叫“马秦”，即“大中国”，在当时就是指宋朝。另一节中又说，秦分为三部，上秦在东，即桃花石，中秦为契丹，下秦就是喀喇汗王朝的都城喀什噶尔。这部书中还有一幅圆形的地图，是阿拉伯式的世界地图模式
。《福乐智慧》是回鹘诗人优素甫·哈斯·哈吉甫用回鹘语撰写的一部诗歌体哲理著作，讨论治国的理想方案，因此得到喀喇汗王朝大汗的赞扬，并广泛流传，据说辽、宋、伊朗等地都可见并对此书有不同名称。由于作者熟悉回鹘民族传统文化、汉族文化、伊斯兰文化、古希腊文化和印度文化，所以这部著作本身包含了伊斯兰教、佛教、儒家以及古希腊、古巴比伦文化的内容。此书称辽为“秦”，称宋为“马秦”
。
西辽是辽朝灭亡后西迁的契丹贵族耶律大石所建，或称西契丹、后契丹，存在时间为公元1124—1218年，建都楚河流域的叶密立城（今新疆额敏，）先后收服高昌回鹘、征服喀什噶尔和于阗、击败撒马尔罕与花剌子模，盛时是一个地跨葱岭，东起阿尔泰山，西至咸海以北，北起巴尔喀什湖，南至阿姆河的泱泱大国。其所控制的西域、中亚正是中西陆路交通的必由通道。西辽的建立，不但使“契丹”在很长时期成为西方称呼中国的一个名称，也对汉文化西传起了极大的推动作用。耶律大石是一个熟悉汉文化、提倡中原典章制度的统治者，他鼓励汉文化在中亚推广，而西辽之立国纲纪、典章制度等仍然保持辽朝的传统，汉语则是西辽政府的官方语言。西辽境内，除契丹人、回鹘人，还有大量汉人，公元1221年到达撒马尔罕的长春道人邱处机之随行弟子李志常撰《长春真人西游记》，提到撒马尔罕的手工业，特别是丝织业、造纸业、陶瓷业等大多仰仗汉人工匠
。1218年西游的耶律楚材在《西游录》中则记载了有些汉族人在西辽政府中为官
。
两宋时期，西域与中亚地区虽长期处于割据状态，但前述割据政权中除西夏外，都比较关注商业利益，所以北宋初期，东西方陆路贸易以这些国家为中介而依然运转。除了于阗、高昌、喀喇汗国与北宋的商业或使节往来之外，据《宋史》卷四九〇《外国六·拂菻传》载，拂菻曾于宋神宗元丰四年（1081）和宋哲宗元祐六年（1091）三次派遣使节或商队来到北宋都城开封，
不过并未说明是通过陆路还是海路。另外，阿拉伯商人和使节虽多是通过海路来到中国，但北宋初期也有通过陆路和中原发生联系的。待西夏占领河西后，丝绸之路上的一线通途几近断绝。《宋史》同卷《大食传》记载说，宋仁宗时期考虑到西夏截留商品及安全问题（“恐为西人钞掠”，）乃于天圣元年（1023）发布正式通知：“自今取海路，由广州至京师”
。从此之后，北宋中后期的记载中再不见有从陆路来宋的西方商人和使节。南宋的疆域退缩到淮河以南，由陆路连通西域和中亚更不可能，从此与海外诸国的关系全靠海路维持。
除了商业和使节往来，宋初还出现了西行求法运动的最后辉煌。《宋史》卷四九〇《外国六·天竺传》《佛祖统纪》《宋会要辑稿·蕃夷四·天竺国》等记载，从965年至1039年，自天竺返回的汉僧有十三批
。如此大规模的西行求法，堪称史无前例。其中规模最大的一次在乾德四年（966，）据《宋史·天竺传》和《佛祖统纪·法运通塞志》记载，有僧行勤等157人请求去西域求佛书，并获朝廷批准
。可惜宋代西行求法的众多僧人都没有行记留存，唯有范成大《吴船录》卷上较为详细地记载了僧人继业的西行，称北宋乾德二年（964，）在宋太祖的号召下，继业同其他三百位僧人一起“入天竺求舍利及贝多叶书”
。他们的西行路线是：从阶州（今甘肃武都）出塞，经灵武、西凉（武威）、甘（张掖）、肃（酒泉）、瓜（安西）、沙（敦煌）等州，入伊吾、高昌、焉耆、于阗、疏勒、大石诸国，度雪岭至布路州国（应为《宋史》卷四九〇《外国六·天竺传》中之布路沙，位于今巴基斯坦北境白沙瓦之西北，）再逾葱岭雪山到伽湿弥罗国、犍陀罗国，自此西行分别至庶流波国、左烂陁罗国（Jullundur，印度北境之贾朗达尔）等六国至大曲女城，再向西至波罗奈国（Benares，印度北部，今恒河左岸贝拿勒斯，）继而西北行十几里至鹿野苑，再西行至摩羯提国，从这里大致东北行，一路经过诸佛教名胜到达王舍城，王舍城以西不远为新王舍城，城北为那烂陀寺，自该寺向西北至华氏城，由此继续向北经拘尸那城，逾数重大山至泥波罗国（尼泊尔，）由此再越雪山（喜马拉雅山）后，沿原路返回中原
。
继业于开宝九年（976）返归牛心寺，范成大的记录来自峨眉山牛心寺所藏的四十二卷《涅槃经》，此寺为继业兴建，继业在《涅槃经》每卷后分记其西域行程。根据目前学者的研究，范成大所录继业的这次西游，与《佛祖统纪》《宋史》等记载的乾德四年的西行求法应该是同一次，尽管时间和人数的记载上都有出入。如此大规模的西行求法，堪称史无前例。而这次西行求法并非求法运动的再度高潮，却是它的回光返照。两宋以后再也不见有西行求法活动的记载，丝绸之路因之更显寂寞。