任务1
GMP的产生与发展

一、GMP的产生

GMP是英文名Good Manufacturing Practices的缩写，全称是Good Manufacturing Practices and Quality Control for Drug（药品）。GMP可以直译为“优良的生产实践”，这里我们主要指的是药品的生产。食品、化妆品等也应参照GMP进行生产，那就是“for Food”“for Cosmetic”。由于“GMP”已像“TV”等外来词缩写习惯应用，除官方文件外，大家已约定俗成，成为国际通用词汇。GMP的理论和实践经历形成、发展和完善的过程。药品生产是一门十分复杂的科学，从产品设计、注册到产生，从原料、中间产品到成品的全部过程，涉及许多技术细节和管理标准。其中任何一个环节的疏忽，都有可能导致药品质量不符合要求，进而导致劣质药品的产生。因此，必须在药品研发、生产全过程，进行全面质量管理与控制，保证药品质量。

磺酰胺（SN）是第一个现代化学疗法化合物。1935 年，生物学家格哈特·多马克发现了其抑菌特性。红色百浪多息作为磺酰胺的前体物也曾应用于临床十多年，1937 年，美国田纳西州一位药剂师配制了磺胺酏剂，结果引起 300 多人急性肾功能衰竭，107 人死亡。究其原因，系甜味剂二甘醇在体内氧化为草酸中毒。为此，美国于 1938 年修改了《联邦食品药品化妆品法》（Federal Food，Drug，Cosmetic Act），并于 1962 年再次修改此法，当时发生了 20 世纪最大的药物灾难——“反应停”事件。20 世纪以来，人类社会经历了数十次重大的药物灾难，尤其是“反应停”事件发生后，公众要求对药品的生产必须有严格的法律监督。

GMP的发展有其历史性，也有其必然性。在“反应停”事件中，态度强硬的美国药监部门因厂家无法提供相关的安全性数据，拒绝该药进入美国市场，因此，避免了类似惨痛事件在美国本土的上演。此后，由美国几名大学教授首先提出药品规范化生产的概念，即我们现在所提的GMP，一系列的药品使用安全问题，也促使美国食品药品监督管理局（ Food and Drug Administration，FDA）于 1963 年颁布了世界上第一部《药品生产质量管理规范》，经FDA官员多次讨论修改，经过几年实施，确实收到实效。1967 年，世界卫生组织（ World Health Organization，WHO）在出版的《国际药典》（1967 年版）附录中进行了收载，1969 年第 22 届世界卫生大会，WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度，以确保药品质量和参加“国际贸易药品质量签证体制”，要求对药品生产的全过程进行规范化管理，如果药品生产企业没有实施GMP，其产品不得出厂销售。如果制药企业没有按照GMP的要求组织生产，不管样品抽检是否合格，美国FDA都有权将这样生产出来的药品视作伪劣药品。

1969 年，WHO GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时起已经走向世界。自此，GMP成为世界各国制药行业法规，并于 1975 年进行了第一次修订。20 世纪 80 年代，各个国家纷纷制定了自己的GMP并不断丰富和发展，为了便于GMP的实施，不少国家（地区）颁布了GMP实施指南，WHO也不例外。20 世纪 80 年代，WHO对GMP进行修订和扩展，形成GMP指南。1990 年，WHO药品制剂专家委员会通过了GMP指南修订版。1992 年，WHO公布了GMP指南修订版。指南中的第一部分陈述了GMP的理念和基本要素；第二部分涉及生产和质量管理规范。这两部分内容共同组成了WHO GMP指南。1996 年，WHO公布了生产工艺验证GMP指南。1997 年，WHO药品制剂专家委员会通过了关于制药企业“受权人”的作用和职责的解释性文本。1997 年，WHO药品制剂规格专家委员会通过了药用辅料生产GMP指南。之后，WHO相继公布了其他一些针对生物制品、临床试验用药物和草药的专门的GMP指南。到 1980 年，共有 63 个国家颁布了GMP。目前，已有 100 多个国家和地区实行了GMP制度。随着社会的发展、科技的进步，各国在执行GMP的过程中不断地对其进行修改和完善，并制定了各项详细规则和各种指导原则。

二、中国GMP的发展

我国提出在制药企业中推行GMP是在 20 世纪 80 年代初，比最早提出GMP的时间迟了 20 年。1982 年，中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制定了《药品生产管理规范》（试行稿），并开始在一些制药企业试行。1984 年，中国医药工业公司对 1982 年的《药品生产管理规范）（试行稿）进行修改，变成《药品生产管理规范》（修订稿），经原国家医药管理局审查后，正式颁布，并在全国推行。1988 年 3 月 17 日，依照《药品管理法》，原国家卫生部颁布了中国第一部法定的《药品生产质量管理规范》（1988 年版），作为正式法规执行。1991年，根据《中华人民共和国药品管理法实施办法》的规定，原国家医药管理局成立了推行GMP、GSP（《药品经营质量管理规范》）委员会，协助原国家医药管理局，负责组织医药行业实施GMP和GSP工作。1922 年，原国家卫生部对《药品生产质量管理规范》（1988 年版）进行修订，变成《药品生产质量管理规范》（1922 年修订）。1922 年，中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施GMP，出版了GMP实施指南，对GMP中的一些条款作了比较具体的技术指导。1998 年，原国家药品监督管理局总结几年来实施GMP的情况，对 1992 年修订的GMP进行修订，于 1999 年 6 月 18 日颁布了《药品生产质量管理规范》（1998 年修订），1999 年 8 月 1 日起施行，使我国的GMP更加完善，更加符合国情，更加严谨，便于药品生产企业执行。

GMP作为药品生产的直接监管法规，它的推行使制药生产环境得到了极大的改善。于2004 年 6 月 30 日前，我国实现了所有原料药和制剂均在符合GMP的条件下生产的目标。

为了提高我国GMP实施水平，提高我国药品生产企业的生产和质量管理水平，更好地保证人民用药的安全、有效，利于与国际先进水平接轨，促进我国药品进入国际市场，原国家食品药品监督管理局从 2006 年 9 月起正式启动了GMP的修订工作。历经 5 年修订、两次公开征求意见，《药品生产质量管理规范》（2010 年修订）于 2011 年 2 月 12 日正式对外发布，于 2011 年 3 月 1 日起施行。自 2011 年 3 月 1 日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间，均应符合《药品生产质量管理规范》（2010 年修订）的要求。

GMP是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按照国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范，帮助企业改善企业卫生环境，及时发现生产过程中存在的问题，加以改善。我国新版GMP与 1998 年版相比，在管理和技术要求上有相当大的进步。2011 年 3 月 1 日，我国新版GMP正式实施。基于我国国情，2010 年新修订的GMP结合WHO和药品检查合作计划（Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC ／ S）标准，以欧盟GMP为蓝本，吸纳美国、日本GMP部分内容进行修订和完善，这一系列原则奠定了我国 2010 年新修订的GMP与国际先进标准接轨的基调，特别是对无菌制剂和原料药的生产方面提出了更高的要求。新版GMP以欧盟GMP为基础，考虑到国内差距，以WHO 2003 年版为底线。药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，在 2013 年 12 月 31 日前未达到《药品生产质量管理规范》（2010 年修订）要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。2022 年 9 月 9 日，PIC ／ S在其网站上发布了修订后的GMP附录 1《无菌药品的生产》，并定于 2023 年 8 月 25 日实施，与欧盟保持同步。这部法规的修订和实施，引起了业内的高度关注，也给我国无菌药品检查带来了更新、更科学的思路及方向。

2023 年 4 月，由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织编写的最新版GMP指南全面发布，将原“GMP指南”进行了系统修订。指南中加入了大量国际现行的法规和标准要求的参考，包括ICH，WHO，PIC ／ S，美国FDA，欧盟EMA，日本PMDA等的标准和要求。企业全面了解最新的GMP指南内容，可以帮助企业与时俱进，不断更新，以适应法规要求，了解和掌握最新的国际检查标准。 hVvihUcI6yP9FDIKpmWTC6wyHY+jueCdhAKLK/jcAOsQjD0FfcMeUUV1syfrqb4Y