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任务1
GMP的产生与发展

一、GMP的产生

GMP是英文名Good Manufacturing Practices的缩写,全称是Good Manufacturing Practices and Quality Control for Drug(药品)。GMP可以直译为“优良的生产实践”,这里我们主要指的是药品的生产。食品、化妆品等也应参照GMP进行生产,那就是“for Food”“for Cosmetic”。由于“GMP”已像“TV”等外来词缩写习惯应用,除官方文件外,大家已约定俗成,成为国际通用词汇。GMP的理论和实践经历形成、发展和完善的过程。药品生产是一门十分复杂的科学,从产品设计、注册到产生,从原料、中间产品到成品的全部过程,涉及许多技术细节和管理标准。其中任何一个环节的疏忽,都有可能导致药品质量不符合要求,进而导致劣质药品的产生。因此,必须在药品研发、生产全过程,进行全面质量管理与控制,保证药品质量。

磺酰胺(SN)是第一个现代化学疗法化合物。1935 年,生物学家格哈特·多马克发现了其抑菌特性。红色百浪多息作为磺酰胺的前体物也曾应用于临床十多年,1937 年,美国田纳西州一位药剂师配制了磺胺酏剂,结果引起 300 多人急性肾功能衰竭,107 人死亡。究其原因,系甜味剂二甘醇在体内氧化为草酸中毒。为此,美国于 1938 年修改了《联邦食品药品化妆品法》(Federal Food,Drug,Cosmetic Act),并于 1962 年再次修改此法,当时发生了 20 世纪最大的药物灾难——“反应停”事件。20 世纪以来,人类社会经历了数十次重大的药物灾难,尤其是“反应停”事件发生后,公众要求对药品的生产必须有严格的法律监督。

GMP的发展有其历史性,也有其必然性。在“反应停”事件中,态度强硬的美国药监部门因厂家无法提供相关的安全性数据,拒绝该药进入美国市场,因此,避免了类似惨痛事件在美国本土的上演。此后,由美国几名大学教授首先提出药品规范化生产的概念,即我们现在所提的GMP,一系列的药品使用安全问题,也促使美国食品药品监督管理局( Food and Drug Administration,FDA)于 1963 年颁布了世界上第一部《药品生产质量管理规范》,经FDA官员多次讨论修改,经过几年实施,确实收到实效。1967 年,世界卫生组织( World Health Organization,WHO)在出版的《国际药典》(1967 年版)附录中进行了收载,1969 年第 22 届世界卫生大会,WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度,以确保药品质量和参加“国际贸易药品质量签证体制”,要求对药品生产的全过程进行规范化管理,如果药品生产企业没有实施GMP,其产品不得出厂销售。如果制药企业没有按照GMP的要求组织生产,不管样品抽检是否合格,美国FDA都有权将这样生产出来的药品视作伪劣药品。

1969 年,WHO GMP的公布标志着GMP的理论和实践从那时起已经走向世界。自此,GMP成为世界各国制药行业法规,并于 1975 年进行了第一次修订。20 世纪 80 年代,各个国家纷纷制定了自己的GMP并不断丰富和发展,为了便于GMP的实施,不少国家(地区)颁布了GMP实施指南,WHO也不例外。20 世纪 80 年代,WHO对GMP进行修订和扩展,形成GMP指南。1990 年,WHO药品制剂专家委员会通过了GMP指南修订版。1992 年,WHO公布了GMP指南修订版。指南中的第一部分陈述了GMP的理念和基本要素;第二部分涉及生产和质量管理规范。这两部分内容共同组成了WHO GMP指南。1996 年,WHO公布了生产工艺验证GMP指南。1997 年,WHO药品制剂专家委员会通过了关于制药企业“受权人”的作用和职责的解释性文本。1997 年,WHO药品制剂规格专家委员会通过了药用辅料生产GMP指南。之后,WHO相继公布了其他一些针对生物制品、临床试验用药物和草药的专门的GMP指南。到 1980 年,共有 63 个国家颁布了GMP。目前,已有 100 多个国家和地区实行了GMP制度。随着社会的发展、科技的进步,各国在执行GMP的过程中不断地对其进行修改和完善,并制定了各项详细规则和各种指导原则。

二、中国GMP的发展

我国提出在制药企业中推行GMP是在 20 世纪 80 年代初,比最早提出GMP的时间迟了 20 年。1982 年,中国医药工业公司参照一些先进国家的GMP制定了《药品生产管理规范》(试行稿),并开始在一些制药企业试行。1984 年,中国医药工业公司对 1982 年的《药品生产管理规范)(试行稿)进行修改,变成《药品生产管理规范》(修订稿),经原国家医药管理局审查后,正式颁布,并在全国推行。1988 年 3 月 17 日,依照《药品管理法》,原国家卫生部颁布了中国第一部法定的《药品生产质量管理规范》(1988 年版),作为正式法规执行。1991年,根据《中华人民共和国药品管理法实施办法》的规定,原国家医药管理局成立了推行GMP、GSP(《药品经营质量管理规范》)委员会,协助原国家医药管理局,负责组织医药行业实施GMP和GSP工作。1922 年,原国家卫生部对《药品生产质量管理规范》(1988 年版)进行修订,变成《药品生产质量管理规范》(1922 年修订)。1922 年,中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施GMP,出版了GMP实施指南,对GMP中的一些条款作了比较具体的技术指导。1998 年,原国家药品监督管理局总结几年来实施GMP的情况,对 1992 年修订的GMP进行修订,于 1999 年 6 月 18 日颁布了《药品生产质量管理规范》(1998 年修订),1999 年 8 月 1 日起施行,使我国的GMP更加完善,更加符合国情,更加严谨,便于药品生产企业执行。

GMP作为药品生产的直接监管法规,它的推行使制药生产环境得到了极大的改善。于2004 年 6 月 30 日前,我国实现了所有原料药和制剂均在符合GMP的条件下生产的目标。

为了提高我国GMP实施水平,提高我国药品生产企业的生产和质量管理水平,更好地保证人民用药的安全、有效,利于与国际先进水平接轨,促进我国药品进入国际市场,原国家食品药品监督管理局从 2006 年 9 月起正式启动了GMP的修订工作。历经 5 年修订、两次公开征求意见,《药品生产质量管理规范》(2010 年修订)于 2011 年 2 月 12 日正式对外发布,于 2011 年 3 月 1 日起施行。自 2011 年 3 月 1 日起,凡新建药品生产企业、药品生产企业新建(改、扩建)车间,均应符合《药品生产质量管理规范》(2010 年修订)的要求。

GMP是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准,要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按照国家有关法规达到卫生质量要求,形成一套可操作的作业规范,帮助企业改善企业卫生环境,及时发现生产过程中存在的问题,加以改善。我国新版GMP与 1998 年版相比,在管理和技术要求上有相当大的进步。2011 年 3 月 1 日,我国新版GMP正式实施。基于我国国情,2010 年新修订的GMP结合WHO和药品检查合作计划(Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme,PIC / S)标准,以欧盟GMP为蓝本,吸纳美国、日本GMP部分内容进行修订和完善,这一系列原则奠定了我国 2010 年新修订的GMP与国际先进标准接轨的基调,特别是对无菌制剂和原料药的生产方面提出了更高的要求。新版GMP以欧盟GMP为基础,考虑到国内差距,以WHO 2003 年版为底线。药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产,在 2013 年 12 月 31 日前未达到《药品生产质量管理规范》(2010 年修订)要求的企业(车间),在上述规定期限后不得继续生产药品。2022 年 9 月 9 日,PIC / S在其网站上发布了修订后的GMP附录 1《无菌药品的生产》,并定于 2023 年 8 月 25 日实施,与欧盟保持同步。这部法规的修订和实施,引起了业内的高度关注,也给我国无菌药品检查带来了更新、更科学的思路及方向。

2023 年 4 月,由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织编写的最新版GMP指南全面发布,将原“GMP指南”进行了系统修订。指南中加入了大量国际现行的法规和标准要求的参考,包括ICH,WHO,PIC / S,美国FDA,欧盟EMA,日本PMDA等的标准和要求。企业全面了解最新的GMP指南内容,可以帮助企业与时俱进,不断更新,以适应法规要求,了解和掌握最新的国际检查标准。 XFz92QoP9zTzD/VlgGx2jzuXNvoOch/htpjz5PkwGivNcZYGdfoJkYBlOqGMe4JQ

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