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永嘉元年
（307）
七月十一日，朝廷任命琅琊王司马睿为安东将军、都督扬州江南诸军事
，假节。
司马睿，字景文，咸宁二年 （276） 出生在晋首府洛阳。他的曾祖父为宣帝司马懿，祖父为琅琊武王司马伷，父亲为琅琊恭王司马觐，母亲为夏侯光姬。司马睿为人沉稳有气量，善于藏拙，平时不显山不露水，所以很多人对他了解不多，并不看好他，只有侍中嵇绍觉得他不是普通人物。嵇绍对人说：“琅琊王相貌不凡，恐怕他不是个甘做人臣的。”元康二年 （292） ，十七岁的司马睿被任命为员外散骑常侍，后逐渐升迁至左将军。当年惠帝亲征成都王司马颖，在荡阴吃了败仗，司马睿的叔叔东安王司马繇被杀，他怕受到牵连，便想逃走，然而夜里月光皎洁，城中警卫森严，根本无法出城。正焦急间，只见乌云蔽日、雷雨交加，巡查部队也避雨去了，天助司马睿，他总算逃了出去。
司马睿和司马越府中的王导交好，当时朝廷内乱不止，王导劝司马睿回自己的封国琅琊 （今山东临沂） ，司马睿听取了他的建议。后司马睿聘请王导为自己府上的司马。
永嘉元年 （307） 九月一日，司马睿到达建邺。因为他之前名声并不大，江东的名士看不起他，很久都没人来拜访，王导对此感到忧虑。正赶上司马睿要出门，王导就给他出了个主意，让他登上高抬大轿，又安排了壮观威严的仪仗队伍，并一众中原名士骑马在侧。纪瞻、顾荣等江南人士见了感到惊异，一个跟一个地在路边行拜礼。
司马睿又用王导之计，让江东大姓族人任要职：贺循为吴国 （今江苏苏州） 内史、顾荣为军司、纪瞻为军咨祭酒、卞壶为从事中郎、周玘 （周处之子） 为仓曹属、张闿 （张昭曾孙） 为参军。他诚心对待江东士人，尊重当地风俗，江东人士也对司马睿敬佩起来，并渐渐由敬佩转为拥护。
司马睿确实有能干大事的性子。刚来江东时他常常因为贪杯误事，有一次王导劝他不要再如此，他就命人把酒杯斟满，再接过来把酒泼掉，从此戒酒了。
王氏世族，人才辈出，就在王导去到南方为司马睿筹谋的时候，他的兄弟们也在朝中受到重用。
永嘉元年 （307） 十一月，朝廷任命名士王衍为司徒，但身居高位的王衍对政府事务漠不关心，反而是以清谈玄论为己任。不过他也会为王家谋划后路，他对司马越说：“目前天下大乱，要依靠地方大员来剿平叛乱，应该选择文武全才的人来做地方长官。”然后他推荐自己的弟弟王澄任荆州都督、堂弟王敦为青州刺史。王衍对他们两个说：“荆州有江汉的险固，青州有大海为屏障，你们两个在外，我在朝中，可以称为狡兔三窟了。”
太傅司马越与苟晞关系曾经很亲密，还结拜为异性兄弟，但司马越的司马潘滔劝他道：“兖州地势险要，曹操当初就是从这里起家建立了霸业。苟晞胸怀大志，不会久居人下，他如果长期经营兖州的话，日后定会成为您的心腹大患。如果您把他调任青州，施个调虎离山之计，同时加封他的官衔，苟晞一定说不出什么，然后您就可以亲自统领兖州，这样才能防患于未然啊！”
司马越认为潘滔说得很有道理，于是自封为丞相、兖州牧，兼任都督兖、豫、司、冀、幽、并六州诸军事，同时任命苟晞为征东大将军、开府仪同三司、侍中、都督青州诸军事兼青州刺史，假节，并封东平郡公。苟晞对这项安排十分不满，从此心中埋下了对司马越仇恨的种子。他到了青州，因为心情不痛快，执法更为严酷，每天都要杀人，青州人称他为“屠伯”。
有威胁的还有怀帝司马炽，他登基不久就开始亲自处理政务，对朝廷上下的事情也格外留心，司马越对此极不高兴，于是提出要出镇地方。司马炽留也留不住，只好批准，于是司马越离开了首都洛阳，坐镇许昌。
永嘉二年 （308） 二月十六日，司马越派人杀死了做过皇太弟、对自己有威胁的清河王司马覃，扫除了又一个潜在威胁，司马覃死时年仅十四岁。三月，司马越从许昌搬到鄄城 （今山东鄄城县） 。八月初，鄄城城墙突然崩塌了几十丈，司马越请人占卜，得出的结果是鄄城气运不祥，于是他把大营迁到濮阳，没多久又从濮阳迁到了荥阳。
司马炽还是皇太弟的时候，与中庶子缪播就非常亲近，继位后，更是任命缪播为中书监，任缪播的弟弟缪胤为太仆卿 （主管出行的官） ，把他们兄弟当作自己的心腹。司马炽的舅舅散骑常侍王延、尚书何绥 （开国重臣何曾的孙子） 、太史令高堂冲等人也会一起参与朝廷的重大事务，被视为怀帝的班底。
司马越怀疑这群人在暗中谋划对付自己，手下刘舆等也劝说他赶紧把缪播等人解决掉，以绝后患，于是司马越诬陷缪播等人意图不轨，图谋叛乱，在永嘉三年 （309） 三月二十六日这一天，派平东将军王秉率领三千士兵冲入皇宫。这时缪播等人正在和司马炽议事，王秉不由分说，当着司马炽的面带走了王延、缪播等十余人，将他们交付廷尉象征性地审讯后全部杀害了。
司马炽对亲信被杀一事无能为力，只有暗自流泪叹息。当年司马越为了除掉司马颙的得力助手张方，求助缪播兄弟得以成功，如今又杀了他们，让人不由慨叹权力斗争之无情。
铲除了异己，司马越任命王敦为扬州刺史，任命王敦的堂兄王衍为太尉，他自己则辞去兖州牧的职务，但仍然兼任司徒。司马越琢磨，近年来朝廷中的数次变故均是由宫中的禁卫军发起，所以把禁卫军换成自己的人才可靠。他通知司马炽后，免除了宫中所有有侯爵封号的官。当时几乎所有武官都封侯了，于是几乎全部被罢免回家。然后司马越让亲信何伦任右卫将军，王秉任左卫将军，带领几百名东海国的精锐士兵负责皇宫的警卫工作，进一步控制了朝廷。