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当初，司马颙认为司马乂实力较弱，肯定会被司马冏杀死，然后自己就有了起兵讨伐司马冏的借口，等杀掉司马冏，废黜了惠帝司马衷，拥戴司马颖继帝位，自己就能做丞相，控制朝政。可惜算盘打得啪啪响，结果却是司马乂把司马冏杀死了，他的计划泡了汤。
不过司马颙也不算看走眼，司马乂虽然胜了，势力还是很弱，因此自己不敢做主，大小事务都要请邺城的司马颖决断。司马颖遥控朝廷，但这哪有自己掌权来得痛快？他还是嫌司马乂碍手碍脚，准备除掉他。
这时，原司马冏的参军皇甫商被司马乂任命为自己的参军，而皇甫商的哥哥皇甫重正担任秦州刺史。李含曾和皇甫商结怨，他感受到危机，劝司马颙除掉司马乂，司马颙同意了，但消息走漏，司马乂先下手杀掉了李含等人。司马颙得知心腹李含被杀，当即起兵讨伐司马乂，同时派金城太守游楷等人率领共四个郡的军队联合进攻皇甫重。
司马颙任命张方为都督，率领七万精锐军队出函谷关向东直指洛阳。司马颖出兵相助，他驻扎朝歌，让平原国 （今山东平原县） 内史陆机为前将军、前锋都督，统领中郎将王粹等人，率二十多万军队也向洛阳进发。陆机这个流亡北方的原吴国人突然跃居各将领之首，王粹等人心里愤愤不平。
太安二年 （303） 十月八日，太尉司马乂陪同惠帝司马衷在建春门 （洛阳东城门） 迎战陆机，司马颖则派将军马咸协助陆机。司马乂手下的司马王瑚领数千骑兵把戟系在马的两侧冲击马咸军队，马咸军队面对这种阵势慌了手脚，一时溃不成军，马咸被杀。兵败如山倒，陆机也阻止不了，只好带着军队退到七里涧，尸首阻断了河流。
当初，宦官孟玖受到司马颖的宠信，想让自己父亲担任邯郸 （今河北邯郸） 县令，其他人都不敢出言，只有右司马陆云 （陆机的弟弟） 坚决反对，最终这项任命没有通过。孟玖因此恨透了陆氏兄弟，一直在寻机报复。这次机会来了，孟玖便向司马颖进谗言道：“陆机勾结长沙王司马乂，怀有二心，这才使我军惨败！”孟玖的同党也都附和。司马颖大怒，派人杀死了陆机兄弟，并灭陆机三族。
司马乂又大胜张方军，杀死五千多人，张方撤退到洛阳西边的十三里桥驻扎。张方坏点子多，他命人把千金堨 （古代水利工程） 中的水放掉，使洛阳城内水井枯竭，舂米的水碓也因无水可用而停止工作，朝廷无奈，只能发布动员令，让王侯公爵家中的奴婢动手捣谷米以供应军粮。但城池被包围，城中粮食渐渐短缺，每石米的价格被抬升到一万钱；不仅粮食短缺，人员也一样，于是朝廷又下令，一品官员不在军营的，家中十三岁以上的男子全部充当后备役部队，另外还征调奴仆充实军队。总之，为了抵御来自司马颖和张方的攻击，洛阳全城动员。
外有大敌，不能坐以待毙，司马乂府中的主簿祖逖 （闻鸡起舞故事里的男主角） 说：“雍州刺史刘沈忠义可嘉，善于用兵，他的兵力足以对付河间王司马颙，您应当命刘沈出兵，这样司马颙为了自保，必定会召张方回去救援，这是上策。”司马乂同意了。刘沈受命，组织自己治下七个郡的一万多将士向长安进发，同时命人骑快马向各郡传达皇帝的命令，各郡纷纷响应。
另一方面，司马乂又派皇甫商拿着惠帝司马衷的亲笔诏书秘密出发，去金城郡太守游楷等处让他们停止攻打皇甫重，并命令皇甫重出兵讨伐司马颙。皇甫商化装成普通百姓，低调行路，走到了新平郡 （今陕西彬县） 。无巧不成书，他在这里遇到一个堂外甥，而这个堂外甥又一直非常憎恨他，就向司马颙告发了。司马颙接到消息大喜，立即命人逮捕了皇甫商，将他斩首。
司马乂依仗洛阳城池坚固，多次击退司马颖的攻势，斩杀六七万人，虽然城中粮食日渐匮乏，但将士们依然顽强抵抗。渐渐地，张方这边吃不消了，他认为洛阳无法攻陷，打算带部队回长安。
正在这个时候，洛阳城内突然发生变故。殿中各将领和三部司马疲于奔命，起了异心，他们认为这样下去肯定不是张方的对手，不如干掉司马乂投降张方。于是，左卫将军朱墨等人逼着东海王司马越牵头，一行人突然冲入司马乂大营，逮捕了司马乂。司马越在禀告惠帝司马衷后，解除了司马乂的所有官职，把他囚禁在金墉城。但等他们打开洛阳城门以后，才发现张方的军队已经疲惫不堪，军容不整，根本不是皇家军队的对手。一些将领们有些后悔，打算解救司马乂，集结队伍重新对抗张方，司马越却害怕司马乂出狱后报复自己，决定杀了他，断绝大家反攻的想法。黄门侍郎潘滔派人将城内的事秘密通知了张方，然后对司马越说：“王爷不用担心，自会有人替您除去隐患。”
永安元年 （304） 正月二十八日，张方部将郅辅率领三千大军到金墉城带走了司马乂。张方为人极为残暴，司马乂被带到大营后，张方命人点起大火，把司马乂架起来放到火上烤。司马乂被活活烤死了，死时年仅二十八岁，他的惨叫声传出去很远，就连张方的士兵听到后也无不落泪。八王之乱中第五个王的统治终结了，当权一年又两个月。
司马颖率军进入洛阳，大概是出于安全考虑，很快又返回了邺城。惠帝司马衷下诏，任命司马颖为丞相，司马越为守尚书令 （即代尚书令） 。司马颖派奋武将军石超率军五万把守洛阳的十二个城门，把朝中过去和自己有过节的人全部杀掉，宫廷禁卫军也全部换上了自己的嫡系部队。他上书奏请任命卢志为中书监，但仍让他留在邺城，处理丞相府的日常事务。
河间王司马颙本在郑县 （今陕西华县） 驻扎声援张方部队，听说雍州刺史刘沈率军进攻长安，便派军迎战，结果大败，惊慌之下赶紧退守长安，并急召张方回军。张方命士兵在洛阳掳掠了官家、私家的奴婢一万多人后匆忙西归，半路军中缺粮，就把人杀了混在牛马肉中充饥，场面惨不忍睹。
刘沈率军渡过渭水，所向披靡，司马颙屡战屡败。刘沈派安定太守衙博、功曹皇甫澹带五千精兵杀入长安城内，一直冲到司马颙的军营前，他自己带兵作为后援，可是却因故未能按时到来。冯翊太守张辅发现衙博等人是孤军奋战，后继无援，大喜，带部队拦腰攻击，衙博和皇甫澹不敌被杀，剩下的残余士兵逃出长安。张方又趁机派部将夜袭刘沈，刘沈不敌被抓，宁死不降，司马颙暴跳如雷，将他腰斩。
永安元年
（304）
二月十七日，丞相司马颖上书请求废黜皇后羊献容
，惠帝哪敢不答应，把羊献容软禁在金墉城。这是羊献容第一次被罢黜，此后她数次沉浮，成了中国历史上被废立次数最多的皇后。司马颖又让惠帝废黜皇太子司马覃，仍旧让他做清河王，为自己做皇位继承人扫平道路。
司马颖和司马颙表演起了双簧。司马颙表奏惠帝，请求立丞相司马颖为皇太弟，其实这就是走个程序，惠帝哪里能做得了主，于是三月十一日，惠帝下诏立司马颖为皇太弟，兼任都督中外诸军事，并保留丞相职务。这样一来，司马颖就成了皇帝位置的合法继承人，依照曹操辅佐汉朝皇帝时的旧例，皇帝御用的车轿、服装及用品等全都迁到邺城。惠帝又下诏命司马颙担任太宰、大都督、雍州牧。
司马颖把皇宫里的精锐弄到了丞相府，把皇宫的宿卫兵换成了自己的嫡系。他不把惠帝放在眼里，越权的事越做越多，还重用人品很差的孟玖等人，朝中大臣深感失望。
司空东海王司马越与右卫将军陈眕以及司马乂过去的部将上官巳等谋划讨伐司马颖。永安元年 （304） 七月一日，陈眕率兵攻入云龙门，用皇帝诏书召集文武百官和禁卫军将士，下令讨伐司马颖。奋武将军石超逃回邺城向司马颖报信。
在司马越等人的主张下，七月三日，惠帝大赦天下，恢复皇后羊献容和皇太子司马覃的地位。司马越亲自担任大都督，侍奉惠帝北征司马颖，并征召前侍中嵇绍到惠帝身边服侍，官复原职
。临行前，侍中秦准问嵇绍说：“这次前去，安危难以预料，您备有好马吗？”他的意思是有了好马好逃跑。嵇绍严肃地答道：“圣上发正义之师亲征，司马颖等一定望风而逃。倘有意外，我还有气节在，我用不着好马！”
司马越发布檄文征召各地勤王之师，各地军队不断赶来，到安阳 （今河南安阳） 地界时，部队已经达到十几万人，声势浩大。司马颖经历了最初的慌乱后还是决定迎战，派出石超率五万将士驻扎在荡阴 （今河南汤阴县） 。
陈眕的两个弟弟陈匡、陈规身在邺城，他们决定弃暗投明，从邺城逃了出来。司马越问他们邺城内的情况，他们说城内现在分歧严重，已经人心离散。司马越一听，觉得司马颖不过如此，就放松了戒备。
七月二十四日，石超的军队突然杀来，勤王大军措手不及，两军混战，王师大败，连惠帝的面颊都被冷箭射伤了，左右侍从四散奔逃。这时候嵇绍正好赶到，他整理衣冠下了马，登上皇帝御车，用身体护住惠帝。石超的士兵把嵇绍拉到车辕上准备杀害，惠帝大喊道：“这是忠臣，不要杀！”那士兵没有停手，只回答道：“我们奉皇太弟 （司马颖） 的命令，只放过陛下一人。”说罢，没有犹豫就把嵇绍杀了，鲜血溅到了惠帝的衣服上。惠帝受到惊吓，从车上滚落到草丛中，携带的皇帝印信都丢失了，十分狼狈。
石超把惠帝迎到自己军营中，不敢怠慢。惠帝又饿又渴，石超送上水，还让下人送上了秋桃。下人要为惠帝洗衣服，惠帝说：“上面有嵇侍中的血，不要洗了！”九百多年后，南宋文天祥的《正气歌》里有一句“为嵇侍中血”，说的就是这一件事。嵇绍被杀的时候五十二岁，后来被追封为侯爵，赐一亩墓地。嵇绍是嵇康的儿子，跟他父亲一样也是有名的帅哥，成语“鹤立鸡群”说的就是他。
司马颖派卢志把惠帝迎入邺城，他代表皇帝宣布大赦，改年号为“建武”。司马越逃奔到下邳 （今江苏古邳镇） ，徐州都督东平王司马楙拒绝接纳他，于是司马越逃回到了自己的封国东海国 （今山东郯城县北） 。
陈眕、上官巳等人尊奉司马覃，坚守洛阳。
司马颖认为司马越兄弟 （司马越、司马腾、司马略、司马模） 都是人才，在宗室中享有声望，下令宽恕司马越并召他回朝，司马越不接受。
当初，司马颙派张方率两万精锐部队去救援司马颖，中途听说朝廷军队已经失败，惠帝被“迎”入邺城，司马颙就命令张方先去占领洛阳。留守洛阳的上官巳和张方展开厮杀，但不敌，张方顺利进入洛阳城。
八月，司马越的亲弟弟并州刺史东瀛公司马腾及安北将军王浚起兵讨司马颖，发兵邺城。司马颖派幽州刺史王斌及石超等迎敌。王浚大破王斌，又击败石超，乘胜进军邺城。
战败的消息传至邺城，人心惶惶。司马颖和卢志等人裹挟着惠帝坐上牛车仓皇逃出邺城，连金银细软都来不及收拾。随行的一位中黄门在自己的被套中藏了三千钱，这是他辛苦积攒的，一路上视若珍宝，悉心守护，但眼看皇帝没有钱买吃的，他动了恻隐之心，就把这些钱拿了出来。惠帝很感谢他，还专门下了借钱诏书，待以后归还。用中黄门的这些钱，他们买了一些食物，惠帝这时候也顾不上形象了，端起瓦盆狼吞虎咽。因为要躲避追兵眼线，他们夜里也不敢住旅店，只能和衣而眠，惠帝则盖着中黄门的被套睡觉。走到温县 （今河南焦作温县） 的时候，因为司马家祖籍在这里，司马懿父亲以上的祖先也都埋葬在这里，惠帝一定要去祭拜祖坟。这时候他的鞋子都跑丢了，他便把侍中的鞋子穿上，来到祖坟前。看到这些坟茔，惠帝感伤自己目前的狼狈样子，像个受了委屈的孩子一样扑倒在地痛哭流涕，众人也都跟着泪流不已。
一行人继续南下，到邙山脚下的时候，张方率领一万多士兵亲自出城迎接，为惠帝举行了盛大的欢迎仪式。建武元年 （304） 八月十六日，经过波折回到洛阳的惠帝宣布大赦。
张方仗着兵强马壮控制了朝中大权，他拒绝司马颖参政，谁的兵马多谁说了算，就是司马颖也只能干瞪眼。张方的属下在洛阳城烧杀抢掠，个个腰包鼓鼓，都急着想和家里人分享“成果”，吵吵闹闹地想要回乡，急躁不安。张方一看这样下去也不是办法，于是在建武元年 （304） 十一月初一带兵闯进宫殿，准备让惠帝坐自己的车子一起出发去长安。惠帝虽然有些愚钝，但也看出来了这是什么阵势，他快步跑到后花园的竹林中躲藏起来，可惜还是被张方的士兵找到了，没有办法，惠帝只好含泪上了车。张方没有下马，只是匆匆行了一礼，辩解道：“现在盗贼横行，保护皇宫的力量不足，请陛下跟我到大帐去，我必将誓死保卫陛下的安全。”
惠帝被挟持到张方的营寨中，张方命手下将士驾车去皇宫装载后宫佳丽和宝物。士兵们趁机奸污宫女，瓜分财物，把稀奇的帘布和御帐等割下来做马鞍，自曹魏以来宫中积累的宝藏被抢劫一空。三天后，张方挟持着司马衷、司马颖、司马炽 （司马炎的第十七个儿子） 等皇室向长安行进。
张方部队到达霸上 （今陕西西安东） 的时候，司马颙率队声势浩大地过来迎接，进城后，司马颙把自己的征西将军府改为皇宫，让惠帝司马衷居住，改元复为“永安”。自此，留在洛阳的尚书仆射荀藩 （荀勖的儿子） 、司隶校尉刘暾、河南尹周馥组成了留守朝廷，称东台，惠帝所在的长安政府被称为西台。
十二月二十四日，惠帝下令——背后当然是司马颙的意思——废除司马颖的皇太弟身份，改立豫章王司马炽。惠帝兄弟共二十五人，这时除了惠帝自己，在世的只剩下司马颖、司马炽和吴王司马晏了。司马晏资质平庸，但司马炽自幼好学，平时闭门谢客，专心研究典籍，有良好的名声，所以司马颙选他为帝位继承人。惠帝又下诏让司空司马越任太傅，与司马颙共同辅政；光禄大夫王衍任尚书左仆射；东中郎将司马模担任宁北将军、都督冀州诸军事，镇守邺城；太宰司马颙兼都督中外诸军事；张方担任中领军、录尚书事，兼任京兆太守。之后改年号为“永兴”，大赦天下。
司马越认为任命他为太傅明显是司马颙的主意，因此拒绝接受太傅的职位。几位亲王各自心怀鬼胎，新一轮的争斗即将开始。