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司马伦权欲熏天，他与孙秀积极谋划，于永康二年 （301） 正月九日废黜了司马衷的皇帝之位，把他关押到金墉城，然后自己乘坐皇帝专用座驾进入金銮宝殿，正式即皇帝位，改年号为“建始”。
司马伦登基后，尊司马衷为太上皇，废黜了原皇太孙司马臧，封其为濮阳王，立自己的儿子司马华为皇太子，其他儿子也都封王。之后他又给孙秀等党徒加官晋爵，甚至最低等的奴仆杂役也都有了官爵。每当朝会的时候，这些帽上绣着蝉形图案、侧旁挂着貂尾的高官就会坐满朝堂
。貂是比较珍贵的，宫中一时弄不来那么多貂尾以供使用，便用和貂尾差不多的狗尾巴顶替貂尾，由此还产生了一句谚语：“貂不足，狗尾续。”“狗尾续貂”这一成语就出自于此。
孙秀认为齐王司马冏 （都督豫州诸军事，镇守许昌） 、成都王司马颖 （都督冀州诸军事，镇守邺城） 、河间王司马颙 （都督雍凉州诸军事，镇守长安） 都是封疆大吏，手握强兵，如果他们有异心的话，朝廷就会有危险，于是他把自己的亲信安插到三位亲王身边做参谋，为了防止亲王抵触，又加封司马冏为镇东大将军，司马颖为征北大将军、开府仪同三司，以示安抚。
齐王司马冏并不领情，他怨恨司马伦，于建始元年
（301）
三月，联合豫州刺史何勖、龙骧将军董艾起兵反抗。他派人向成都王司马颖、河间王司马颙、常山王司马乂以及新野公司马歆通报，并向全国四征、四镇各位将军
和所有的郡县、封国发出檄文，请求他们一起行动，共同起兵推翻司马伦，匡扶社稷。
司马冏派的一路使节赶到了邺城，成都王司马颖找来邺县县令卢志商量，卢志说：“赵王谋朝篡位，天怒人怨，殿下您应该挺身而出，召集天下群雄匡扶正义。百姓一定会拥护您，事情一定会取得成功。”司马颖点头表示同意。他兵发洛阳，一路上人民纷纷投靠，到达朝歌 （今河南鹤壁淇县） 时，部队已达二十多万人。常山王司马乂在他的封国常山国 （今河北正定县） 内起兵，与太原国内史刘暾各率人马南下，作为司马颖的后援。新野公司马歆接到司马冏的檄文后一番犹豫，最后也起兵响应了。
使者到了河间王司马颙那里，但司马颙支持的是司马伦，他逮捕了使者，派人把使者押送到司马伦处，并采用长史李含的建议，派振武将军张方出兵消灭了准备响应司马冏的前安西参军夏侯奭，之后又让张方领兵东下支援司马伦。张方率部队行进到华阴 （今陕西华阴） 的时候，司马颙得到了司马冏和司马颖实力强大、兵精粮足的消息，这个墙头草的态度顿时来了个一百八十度的大转弯。他立刻召回张方，改为响应司马冏和司马颖，起兵讨伐司马伦。
司马伦正在温柔乡里逍遥自在，听说三亲王兴兵，大吃一惊。不能坐以待毙，他派上军将军孙辅、折冲将军李严带领七千兵马出延寿关 （今河南巩义南） ，征虏将军张泓、左军将军蔡璜、前军将军闾和带领九千兵马出堮阪关 （今河南登封） ，镇军将军司马雅、扬威将军莫原带领八千兵马出成皋关 （今河南荥阳汜水镇） ，三路大军共同南下抵挡司马冏，又派孙秀的儿子孙会督率将军士猗、许超带领三万禁军北上抵挡司马颖。同时，他任命东平王司马楙 （司马懿弟弟司马孚的孙子） 为卫将军，都督各军，又派遣京兆王司马馥、广平王司马虔 （二人均为司马伦的儿子） 带领八千士兵作为后援。
建始元年 （301） 四月，征虏将军张泓等人推进到阳翟 （司马冏驻地，今河南禹州） ，与司马冏的军队正面接触。张泓有勇有谋，多次击败司马冏军。司马冏出师不利，命令军队后撤到颍阴，张泓乘胜前进，步步紧逼。
除了这一支，司马伦派出的其他部队都按兵不动。上军将军孙辅、徐建所率军队突然出现了夜惊
，他们也没有弄清情况，以为是司马冏的军队杀过来了，狼狈地跑回洛阳向司马伦报告说：“齐王实力强大，张泓等人已全军覆没了！”司马伦大惊失色，严令孙辅等要保守秘密，然后急召司马虔和许超回来保卫京师。过了没多久，戏剧性的一幕出现了——张泓打败司马冏的捷报到了！司马伦“高兴”得差点没背过气去，他赶紧又命司马虔和许超返回原驻地。
张泓率各路人马渡颍水 （发源嵩山，汇入淮河） 向司马冏的总部发起进攻，司马冏发现张泓部队中军虽然凶猛，但侧翼战斗力差些，于是命令精锐部队全力进攻侧翼的孙髦和司马谭等人的军队。所谓牵一发而动全身，孙髦、司马谭等人抵挡不住，张泓顿时全军败退。孙秀接到了战报，但为稳定朝廷，依旧声称已经全歼了司马冏军，活捉了司马冏，还率文武百官向司马伦道贺。
成都王司马颖的督护赵骧到达黄桥，被孙会、士猗、许超的军队击败，死伤一万多人，赵骧没有料到对方战斗力这么强，顿时吓破了胆。见此情况，司马颖准备撤退到朝歌城内据城自卫，但咨议参军卢志、兖州刺史王彦劝他：“胜败乃兵家常事，敌人刚刚获胜，防守一定松懈，不如挑选精兵，星夜兼程，攻其不备，出奇制胜。”司马颖同意了，让赵骧重整旗鼓，率领八万士兵与王彦一起出发。
司马伦奖赏黄桥之战的有功将士，认为士猗、许超、孙会都立下战功，应该平等对待，于是都让他们持节。这样的结果是三位将军谁都不服谁，谁都不听谁，都代表皇帝行事，军令不一，同时他们又都轻视司马颖的部队，守备松懈，这就让人钻了大空子。赵骧等率部队来攻，孙会等人一触即溃，他们也顾不上召集部队了，疯狂南逃。司马颖率军队渡过黄河，长驱直入。
自从齐王司马冏等人起兵后，朝廷文武百官及禁军将士躁动不已，都想趁机诛杀司马伦和孙秀。孙秀看出情况不妙，非常害怕，不敢离开中书省半步。等到河北战败的消息传来，他更加惊恐不安，不知所措。孙会、许超、士猗等人逃回来后，与孙秀商议退路。他们有的主张聚集残兵，做最后一搏；有的主张焚毁宫殿，诛杀异己，挟持司马伦南下投奔孙旂、孟观；有的主张乘舰船遁入东海。朝堂上议论纷纷，没个定论。
四月七日，左卫将军王舆和担任尚书的广陵公司马漼 （司马懿儿子司马伷的第四子） 决定逮捕司马伦等人，他们带领七百多士兵从南掖门进入皇宫，三部司马纷纷响应。王舆亲自带兵攻打孙秀所在的中书省，孙秀急忙命令关闭南掖门，王舆派兵登上墙头焚烧屋顶，屋内顿时烟熏火燎，孙秀、许超、士猗等人受不了，逃出门来，被逮个正着。这些人全部被斩首示众，之后孙奇、孙弼、谢惔、骆休等人也被杀死。王舆到云龙门扎营，召集“八座”，逼司马伦下退位诏书，诏书上说：“我受孙秀等人蒙蔽，触怒了三位亲王。现在孙秀已被诛杀，大家当迎接太上皇 （司马衷） 复位，我则会回到乡里终老。”诏书下达的同时，他又传下驺虞幡命令各路兵马停止冲突。
黄门把司马伦从华林园东门赶了出去，把他和他儿子司马华一起送回府里，然后派几千卫队浩浩荡荡去金墉城迎接惠帝司马衷复位，队伍所经之处，百姓都三呼万岁。惠帝重登金銮宝殿，大臣们都磕头请罪。惠帝下诏，把司马伦、司马华等人押送至金墉城关押，之后又派使者带最贵重的礼物去慰问立下大功的司马冏、司马颖、司马颙。
梁王司马肜为了摆脱司马伦一党的嫌疑，上奏说：“赵王司马伦父子忤逆，论罪当诛。”朝中不少人附和。四月十三日，惠帝派尚书袁敞持节宣旨，赐司马伦自尽。司马伦被迫饮下金屑酒，这时的他相当羞愤，用毛巾盖住脸连声道：“孙秀误我！孙秀误我！”从前一年四月司马伦诛杀贾南风当政到现在，过去了整一年，八王之乱中的第三王终结。
司马伦的儿子司马华、司马馥、司马虔、司马翊等都被廷尉拷打致死，文武百官中凡是司马伦任命的全部免职，一时间，台、省、府、卫各部门留任的官员寥寥可数。
成都王司马颖率军进入京师洛阳。四月十五日，河间王司马颙也到了。司马颖派赵骧、石超到阳翟去帮助齐王司马冏讨伐张泓等人，张泓等战败投降。从三王起兵到战事结束一共六十多天，死亡近十万人。
五月，义阳王司马威也被诛杀了。他本来不在死刑之列，但神智混沌的惠帝对他的印象太过清晰，他指着司马威说：“是他跟我抢夺玉玺，把我的手都弄伤了
！”皇帝这样说，司马威就不得不死了。除此之外，襄阳太守宗岱又杀死了孙旂，永饶
（今河南南阳南）
冶令
空桐机杀死了孟观，这些司马伦的同党全部被灭三族。
齐王司马冏率军进入洛阳，惠帝司马衷下诏，任命他为大司马，加九锡。司马衷又任命成都王司马颖为大将军、都督中外诸军事、录尚书事，假黄钺，加九锡；河间王司马颙为侍中、太尉，加赐弓矢、钺、圭瓒三锡；梁王司马肜为太宰，兼司徒；常山王司马乂为抚军大将军，统领左军，不久改封为长沙王、骠骑将军；广陵公司马漼为广陵王，兼任尚书、侍中；新野公司马歆为新野王、都督荆州诸军事，加授镇南大将军。其他任命不再一一细表。
大司马司马冏想长期独霸朝政，就需要排除障碍。虽然惠帝司马衷的子孙都死在了动荡中，但成都王司马颖是晋武帝司马炎的第十五子，过去深受晋武帝司马炎的喜欢，民望也一向不错，是帝位的有力竞争者。司马冏权衡之后，上书请求册立清河王司马覃为皇太子——司马覃是司马遐 （司马炎第十二子，司马衷的弟弟） 的儿子，刚满八岁，容易控制。惠帝果然下诏立司马覃为皇太子，并任命司马冏为太子太师，东海王司马越 （司马懿四弟司马馗之孙，司马泰之长子） 为司空兼中书监。
司马冏生活奢华堕落，他住在他父亲司马攸原来的王宫里，又不满足，便大规模扩建府邸，北边占到了粮市，南边拆毁数百间房屋，修整后的宫宇规模比肩皇宫。他经常不上朝见驾，坐在自己府内接见百官，随意发号施令，任用亲信，排斥异己，百官对他大失所望。
司马冏不觉朝中危机四伏，反而乐享富贵，沉湎歌舞酒色。不过，人闲了就容易无事生非，司马冏清闲下来的时候就会想起过去的种种不愉快，比如河间王司马颙曾经依附司马伦的事。
司马颙的长史李含跟梁州刺史皇甫商一向不和，后李含被司马冏征召担任翊军校尉
，皇甫商则在司马冏手下做参军事。此前，司马颙采用李含的建议杀死了夏侯奭，而夏侯奭的哥哥也在司马冏府中任职，同时李含和司马冏的右司马赵骧也不和。李含内心很不安，怕被这些人报复，于是他单人独马逃回河间王司马颙府上，还编了一套说辞，骗司马颙说自己接受了惠帝的密诏，让司马颙起兵除掉司马冏。他又对司马颙说：“我们现在给长沙王司马乂发出讨伐檄文，让他先起兵讨伐齐王司马冏，但他实力没有齐王强，一定会被杀死，这样我们就有了出兵的借口，可以趁机兴兵。罢免齐王后，咱们再拥立成都王，这可是大功一件！”
李含是一肚子坏水，但不得不承认，有时候这样的小人也能改变历史走向。司马颙对李含的建议深表赞同，他向惠帝上表陈述司马冏的种种罪行，并说：“我将带领十万精兵，同成都王司马颖、新野王司马歆、范阳王司马虓在洛阳会师，到时候请长沙王司马乂逮捕司马冏，让成都王司马颖辅政。”司马颙调兵遣将，命李含任都督，率领振武将军张方等向洛阳疾驰，又派出使者邀请司马颖一同出兵。司马颖手下的咨议参军卢志劝他不要掺和此事，但权力的诱惑在前，司马颖根本不听。
李含率兵行进到阴盘 （今陕西西安临潼区） ，张方率两万部队在新安 （今河南渑池县） 屯扎，他们给长沙王司马乂发檄文让他出兵逮捕司马冏。司马冏得到消息，决定派董艾先发制人，带兵袭击司马乂的车队。司马乂身高七尺五 （大概一米八） ，自恃武力过人，带领一百多人不断冲杀，向皇宫的方向一路疾驰，进入皇宫后他命人关闭宫门，与司马冏的部队展开对攻。
司马冏命黄门令王湖拿来驺虞幡，派人举着高声道：“长沙王假传圣旨！”司马乂一方则呼喊道：“大司马谋反，帮助他的人诛灭五族！”当天夜里，洛阳城内喊杀声震天，箭矢如雨点般密集，整个城池火光冲天。惠帝司马衷来到上东门，箭都落到他面前，差点射到他身上，群臣纷纷上去救，一个接一个地被箭射中倒下。大司马长史赵渊一看司马冏大势已去，于是反水，杀了中领军何勖，生擒了司马冏，向司马乂投降。
司马乂把司马冏押解到金銮殿上，惠帝司马衷可怜他，想放他一条生路，但司马乂呵斥左右，叫人赶快把司马冏拉出去斩首。至此，八王之乱中第四王的时代终结，司马冏当权一年零九个月。
司马冏的人头被展示给六军，他的同党都被灭了三族，总共有超过两千人被杀，他的儿子们则被囚禁、削爵，之后惠帝大赦天下，改年号为“太安”。
李含等人听说司马冏已死，主要的对手没了，就率兵掉头回去了。
长沙王司马乂有自知之明，对朝政不敢私自做主，事无巨细都要派人到邺城向实力更强、民望更高的成都王司马颖请示，然后再发布。一时间，司马颖成了朝中掌权的人。