第三节
反应物加料方式

某些情况下，将反应物加入到反应容器的方式、顺序及时间等会对反应结果有一定的影响。此时，就需要从反应操作控制的难易、副反应的多少、收率的高低等方面综合考察，最终确定合适的加料方式及次序等因素。

一、反应物的加入顺序

对于多数化学反应来说，参与反应的物料在加料时可一次性加入，而有些则需要分批加入。某些化学反应要求物料按一定的先后顺序加入，否则会加剧副反应，使收率降低。

在Horner-Emmons反应中，将正丁基锂加入磷酸酯（3-24）中生成了磷酸负离子，再与醛作用生成烯（3-25）。此过程中会产生一种甲基化的杂质（3-26），这是由磷酸负离子与未反应完全的磷酸甲酯反应得到的，若采用反加法，将磷酸酯加入到正丁基锂中就可避免该副反应的发生（图3-21）。

在合成甲氧苄氨嘧啶（trimethoprim）时，需制备3-甲氧基丙腈（3-27），它是由甲醇和丙烯腈在甲醇钠的作用下制得的，如图3-22所示。该反应的正确加料顺序为：10℃下，将甲醇和丙烯腈的混合液滴加至甲醇钠溶液中。这是由于丙烯腈相对不稳定，遇碱易聚合成胶状物。

化合物3-28是治疗精神分裂症药物伊潘立酮（iloperidone，fanapt）制备过程中的一个中间体，它是由6-氟-3-（4-哌啶基）-1，2-苯并异 唑（3-29）与1，3-溴氯丙烷发生亲核取代反应制得的（图3-23）。该反应是一个放热反应，为避免反应温度升高，将1，3-溴氯丙烷分批加入至（3-29）的DMF溶液中，或在加料过程中冷却反应液，防止副产物（3-30）的生成。

化合物（3-32）是合成治疗艾滋病药物奈非那韦的中间体，当使用常规的甲磺酸酯合成的加料顺序，即将甲磺酰氯加入至（3-31）和三乙胺的组成的混合物中，此时目标产物（3-32）与副产物（3-33）的生成比例为95∶5；若采用半连续生产工艺，平行地加入原料（3-31）和三乙胺可得到高收率的、唯一的产物（3-32），如图3-24所示。

二、加料时间

除上述的加料顺序会影响反应的结果外，恰当的加料时间也会提高反应的收率及产物的纯度等。

在一个血管紧张素转化酶抑制剂的合成中，中间体MDL28726是经Swern氧化制得，氧化反应中，实验室小试在-20～-15℃很容易进行，中间体醛通过三氟乙酸原位转化为丙烯胺。工业化生产时采用同样的温度条件，收率却从55%降至31%。收率下降的原因是草酰氯和三乙胺加料时间过长，使得活化的DMSO在三乙胺加料完毕之前大量分解。将温度降至-40℃，此温度条件允许缩短加料时间，收率为52%，与小试阶段相当。改用半自动工艺，成功放大。关键试剂加料时间对工艺的影响如下（图3-25）。

在羟基嘧啶（3-35）氯代的工艺中，氧氯化磷被当成限制性试剂加入。加料时间在2～3分钟内完成时，产生约3%的二聚体杂质（3-36），如图3-26所示；当加料时间增加到适合工艺生产的30分钟后，会产生13%的二聚体。通过优化，相同加料时间内改变了加料方式后使二聚体的量降到4%，目标产物氯化嘧啶的收率为85%～87%。

以上实例说明，对于某些药物合成反应，不仅要求物料的加入需按一定的先后次序，加入时间也要根据具体反应情况来确定，否则会影响反应的结果。当然，影响反应的条件是多方面的，绝不能把各个因素分开来看，要把它们统一起来。 POT52l5r1fZYgHCGvS3PTa0tNdNVgZQknNW7sFrop9E0lH8xaGIbCu8IJCjFGAmP