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这年12月25日，蔡锷等人按预定计划在昆明通电反袁，组织护国军，蔡锷亲自任第一军总司令率队入川。
护国军在蔡锷将军领导下，高举讨袁大旗，纪律严明，深受沿途人民爱戴，士气十分旺盛，一举攻占叙府（今四川省宜宾市），威胁成都、重庆两地。但是，袁世凯在泸州、纳溪派有曹锟、吴佩孚等精锐部队，护国军与之激战月余，终以兵源不足，弹药短缺被迫暂退大洲驿，从事调整部署，以备再战。这是1916年2月中旬到3月初的战况。尽管护国军暂时受挫，但在政治上已赢得全国人民的广泛同情，给袁世凯以沉重的打击。