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1500年之后，历史的车轮来到明朝。陆上丝绸之路繁华不再，海上丝绸之路随着时代的推移，发展到了一个新高度。海上丝绸之路早在秦汉时期就已存在。据《汉书·地理志》记载，西汉海船装载着丝绸，航行在中国到东南亚、印度等地的海域上。宋元时期，政府鼓励海上贸易，海上丝绸之路愈发繁荣。
明朝建立之初，被朱元璋击败的张士诚、方国珍余部逃往海上，与倭寇勾结，成为肆虐沿海的海盗。朱元璋因此下令禁海，只允许与外国进行有限的朝贡贸易。当时，朱元璋之子朱棣被封为燕王，驻守北平，防御蒙古势力，积累了雄厚的政治资本。1398年，朱元璋去世，皇孙朱允炆继位，即建文帝。建文帝决意削藩，秘令捉拿朱棣。朱棣在北平起兵，1402年攻入南京，建文帝下落不明，朱棣称帝，是为明成祖。
明成祖总体上并未改变朱元璋定下的大政方针，唯独在对待海外贸易的问题上，他更为积极。这一改变与明成祖夺取政权、招致非议有关系。
从儒家观点来看，明成祖身为臣下而弑君，是不忠，违背朱元璋传位给建文帝的遗诏，是不孝。为巩固帝位，他一边强调自己“受命于天”，一边用实际行动提高自己的威望。对内，他迁都北京，树立了“天子守国门”的形象；命人编纂《永乐大典》，以彰显太平。对外，他主张“锐意通四夷”，加强海外贸易，实现“四海宾服、万邦来朝”的盛世局面。
然而，明成祖面临的形势不容乐观。当时，“诸番夷多居海岛，中国军民无赖者潜与相结为寇”。海盗侵扰沿海，更阻碍了明成祖扩展海上丝绸之路。
1404年，日本遣使来华，明成祖借机要日本逮捕海盗。统治日本的室町幕府将军足利义满遂“发兵尽歼其众，系其魁二十人”献给明朝，明朝海域的安全环境大为改善。
从明初开始，实施多年的海禁政策使得海上贸易一度萧条。为了发展与海外诸国的贸易交往，明成祖在浙江、福建、广东恢复了被朱元璋废除的市舶司，负责招徕海外诸国到明朝进行贸易。随着贸易规模的扩大，越来越多的外国人通过海上丝绸之路来到中国。明成祖又下令在京师建立“会同馆”，这是专门接待和管理外国使臣、商人的官方机构。他指示礼部官员，“凡各处朝贡使臣至京，当随即具奏接待事宜，不使远人有觖望之心”。
明成祖营造的良好周边环境为日后郑和下西洋创造了外交上的便利。