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公元前141年，汉景帝去世，他年仅16岁的儿子刘彻继承皇位。这就是日后大名鼎鼎的汉武帝。当时距刘邦建立西汉已经过去60多年，其间几位皇帝都信奉黄老之学（黄老之学是除老庄学派之外道家的最大分支，学派思想尚阳重刚，黄老之学产生于中国战国时代的哲学、政治思想流派。该流派尊传说中的黄帝和老子为创始人），政治上“无为而治”，百姓得以休养生息，社会经济从战乱凋敝中恢复过来，史称“文景之治”。
汉武帝胸怀大志，一心想要有所作为。他即位之初就树立起治理天下的目标：“德润四海，恩泽至于草木”，进而“德泽洋溢，施乎方外，延及群生”。然而他发现，想要实现这个目标，必须解决匈奴问题。战国以来，盘踞北方草原的匈奴人不断南下侵扰。秦统一以后，秦始皇修筑长城，派大将蒙恬戍边，都是为了抵御匈奴南下。
刘邦称帝后，曾率30多万大军抗击匈奴，却反被围困在白登山，险遭生擒。那以后，西汉对匈奴被迫实行和亲政策，将宗室之女嫁给匈奴单于，每年还要送上大笔财物。然而示弱并未换回安宁，匈奴还是经常骚扰西汉边境。
为彻底解决匈奴问题，汉武帝一面秣马厉兵，一面筹划组建抗匈联盟。在登基的第二年，他便派遣使者前往西域，寻找大月氏，以期夹击匈奴。
大月氏原本是居住在河西走廊一带的游牧民族，被称为月氏，距离西汉不远。后来，匈奴击败月氏，占领河西走廊。一部分月氏人远迁西域，被称为大月氏，与西汉的交往中断。从匈奴降人的口中，汉武帝得知，匈奴单于曾把月氏王的颅骨作为酒杯，大月氏人一直想报仇，只是苦于孤立无援。
受派出使西域的人，正是汉武帝的侍从官张骞。公元前138年，张骞率领100余人踏上了向西的旅途，去寻找大月氏。或许他和汉武帝都没有想到，这趟未知之旅为后世开启了一条影响深远的丝绸之路。
张骞离开长安5年后，仍音讯全无。匈奴的扰边、杀民、掠物日益加剧，汉武帝不能再等。一天，他问群臣：“朕饰子女以配单于，金币文绣赂之甚厚，单于待命加嫚，侵盗亡已。边境被害，朕甚闵之。今欲举兵攻之，何如？”
在得到大臣们的支持后，汉武帝主导了马邑之围的策划，打算引诱单于率兵南下，然后沿途伏击。单于虽然中计，却在行军途中发觉有诈，急忙撤走。
马邑之围是西汉对匈政策的转折点，此后汉武帝弃和亲，发强兵。公元前129年，西汉主动出击，卫青等人兵分四路进攻匈奴，取得初胜。公元前127年，卫青率兵收复了被匈奴占据几十年的河套地区，从战略上扭转了西汉被动防守的态势。
一年后，传来一个振奋人心的消息：出使西域12年之久的张骞回来了！汉武帝急忙将张骞召进未央宫，听他讲述这些年的经历。
原来，张骞刚出边境就被匈奴人抓获并软禁了10年。后来，他借机逃走，终于经西域到达今天的中亚地区，见到了大月氏国王，还游历了大宛、大夏、康居等西域国家，对其他十余国的情况也有所了解。
由于西域各国心存疑虑，张骞并未达成建立抗匈联盟的目的，不过，他描述的新世界为汉武帝带来了新的想法。他听到西域以汉朝物产为贵，又深受匈奴压迫，便开始考虑开辟通道，经营西域，以传国威。
然而，通往西域的必经之路河西走廊仍被匈奴控制。公元前121年，汉武帝派霍去病进攻河西，取得大捷，打通了通往西域的道路。
公元前119年，汉武帝为彻底消灭匈奴主力，发起了规模空前的漠北之战。卫青、霍去病各率骑兵5万，深入漠北，寻找匈奴主力决战。与此同时，汉武帝再次派遣张骞出使西域。一到西域，张骞就面见乌孙王昆莫。他劝昆莫东迁，共拒匈奴，这样西汉就把宗室之女嫁给他。此时，乌孙分裂，昆莫无法擅作决定，就派使者与张骞一同返回长安。眼看与乌孙协商无果，张骞分遣副使前往其他西域国家，这些国家也派使者来到长安。西汉的繁荣和强大令这些使者非常震惊，他们回国后向国王们讲述了在长安的见闻，使西汉声名远播西域。
此时，漠北之战也全线告捷。其中，霍去病深入漠北，歼灭匈奴7万多人，并在狼居胥山筑坛祭天。经此一战，“匈奴远遁，而漠南无王庭”，西汉边患大为缓解。因张骞未能劝服乌孙东迁，汉武帝在河西设立四郡，移民实边。自此，西汉与西域建立了稳定的联系，使团、商队往来不绝。
匈奴远遁，丝路初通，可有些西域国家仍然听命于匈奴残部，楼兰和姑师便是如此。两国虽小，但正当商道，经常为难甚至掠杀汉使。
公元前108年，汉武帝命赵破奴率兵西进，攻破姑师，俘虏楼兰王，保证了商道的畅通。此后，汉武帝对丝绸之路的和平经营取得了丰硕成果。公元前101年，汉武帝设使者校尉，代表朝廷处理西域事务，并率士卒在西域屯田，以供应出使西域的使者。这是西汉在西域最早设置的政府官员。公元前60年，在汉武帝经营西域的基础上，汉宣帝设置西域都护府，进一步保障了丝绸之路的安全和畅通。