从零开始

没有人愿意回到38亿年前的地球，那时原始地球的大气中充满了有毒气体，地表是沸腾的海洋，只有少量火山岛露出海面，日夜不停地喷发着炽热的岩浆。滚烫的海水在月亮的吸引下猛烈起伏，巨浪甚至高达几十米。这就是细菌出现之前的混沌状态，科学家称为原始汤。

远古地球的原始汤中，由于持续不断的高温催化，产生了大量随机漂浮的有机物质，它们都是从零开始，通过各种反应任意生成的产物。因为免于细菌的破坏，这些小分子有机物得以长期存在，成为组成生命的基本材料，比如小分子肽与核苷酸链，很容易聚合形成各种结构的颗粒，有些结构可能具有病毒的特征，出现自组装和进化的能力。这就是病毒“自主起源假说”，因为主张病毒先于细菌出现，又叫作“病毒优先假说”。

自主起源假说认为，病毒是从非生命向生命过渡的中间阶段，先有病毒，再有细菌。而细菌一旦出现，原始汤的环境也随之改变，有机物一旦成为细菌的食物，就很难再有机会随意漂浮。病毒失去了理想的自组装环境，只能向细菌内部发展，这才不得已进化出了寄生性状，永无出头之日。

自主起源假说是最早提出的病毒起源理论，得到了病毒学家卢里亚的支持，他因研究噬菌体而获得了1969年诺贝尔生理学与医学奖。这个假说也因卢里亚的推崇而广为人知。更重要的是，自主起源假说不但巧妙避开了病毒只能在细胞内生存的难题，而且符合一般的生物进化逻辑，即从简单到复杂、从无机到有机。正好病毒的表现也恰似无生命与有生命之间的桥梁，这应该不是巧合。

那么，率先在原始汤中出现的病毒到底是DNA病毒，还是RNA病毒呢？抑或是蛋白质病毒？

相比而言，现存的RNA病毒结构更简单、基因组更小，编码能力比DNA病毒逊色很多。按照一般逻辑，简单的结构应该率先出现。也就是说，原始汤曾经是一个充满了RNA的世界。这就是另一位诺贝尔化学奖得主吉尔伯特于1981年提出的“RNA世界假说”，是病毒自主起源假说的翻版，或者说是代表。如果RNA世界假说是正确的，那么病毒自主起源假说就是正确的；反之亦然，如果RNA世界假说是错误的，那么病毒自主起源假说也就岌岌可危了。

RNA世界假说有哪些证据呢？

RNA世界假说的关键在于RNA分子是否具有自我催化能力。如果一种分子无法自我催化，那就无法自我复制。既然无法自我复制，当然就不可能具有病毒的特征，更谈不上在RNA世界中靠数量取胜了。而美国科罗拉多大学的生化学家切赫则用四膜虫证明，RNA分子确实具有自我复制能力。

每一位生物学家都有自己喜欢的研究对象，有人喜欢果蝇，比如摩尔根，用偷来的牛奶瓶培养大量果蝇，并顺便开启了现代遗传学；有人喜欢线虫，比如布莱纳，利用线虫开辟了发育生物学研究新领域；还有人喜欢拟南芥，比如科恩，通过拟南芥展开了全新的植物开花模式研究。这些受到研究人员喜爱的生物，就叫作模式生物。模式生物廉价易养，许多人都在研究，学术资料比较丰富，更有助于研究人员获得新的研究成果。1981年，切赫喜欢上了另一种模式生物——四膜虫，这是一种原生动物。所谓原生动物，又叫原虫，往往指一类单细胞的真核生物，介于动物和植物之间，有的可以捕食，比如轮虫；有的可以进行光合作用，比如眼虫。四膜虫就是可以快速移动的小型原生动物，是纤毛虫的一种，之所以叫作四膜虫，并不是因为它们真的有四层膜，而是因为在它们的细胞表面有一排一排的纤毛，在老式显微镜下看起来就像是手风琴上的风箱纸板，总共有四排。观察者误以为那是膜结构，这才命名为四膜虫。虽然闹了个大乌龙，不过这个名称已经沿用了下来，大家也就懒得再改了。

四膜虫有两个细胞核，一个小一个大，分别叫作小核和大核。小核又叫生殖核，主要负责遗传工程，因此对基因要求非常严格。大核又叫营养核，任务就是负责生活，需要用各种复杂的基因应对环境的挑战，但对基因序列要求不严，就算大核基因被剪切得乱七八糟也无所谓。就是这个乱七八糟的大核，居然催生了好几个诺贝尔奖，其中就有切赫的一个。

切赫在研究四膜虫时，重点关注了核糖体RNA，那是核糖体中的一段RNA序列，在合成蛋白质工作中扮演了一定的角色，英文简写为rRNA。切赫注意到，rRNA前体需要经过剪切和加工，才能变成有效的rRNA，而这个加工过程完全由RNA自我催化，无须任何其他物质的参与，不需要蛋白质，也不需要DNA。起初切赫完全不敢相信自己的发现，他们反复验证这一过程，并设法去除了所有蛋白质干扰，rRNA仍然可以自我剪接。切赫这才意识到，他们离诺贝尔奖很近了。这一发现意味着，RNA序列完全可以自给自足，能够同时完成自身拼接和自我复制。如果某种分子能够独立完成合成、拼接和复制这三个重要环节，就等于具备了基本的生命特征。尽管如此，由于RNA的自我催化功能过于惊世骇俗，以至于这一说法遭到了经典酶化学专家的猛烈抨击。他们认为关于RNA自我催化的说法过于天真，切赫的研究肯定充满了错漏，因为分子生物学研究要求相当严谨，以至于说话时喷了一点唾沫星儿到溶液里，都可能改变研究结果。但切赫随后以无可辩驳的事实捍卫了自己的结论，一下子让RNA世界假说拥有了坚实的基础，受到了大批学者的高度关注，切赫也因此获得了1989年的诺贝尔化学奖，当年他只有42岁。

这一研究赋予了RNA世界以极大的合理性，逻辑也很通顺。生命很难起源于一段DNA，因为DNA结构过于稳定，没有自我催化能力，必须在蛋白质的帮助下，以RNA为中介才能复制自己。也就是说，在生命起源过程中，结构稳定其实是一种劣势。缺少变化，就会缺少更多的可能。与此相反，RNA则有着巨大优势，因为它们的结构并不稳定，至少没有DNA稳定，或者换句话说，化学性质比较活泼。正因为活泼，才会导致RNA分子容易随机断裂和重组，难以形成较长的序列，只能在RNA的世界里快速出现，然后快速消失，以此不断尝试各种可能。在亿万年的混沌世界里，一种具有自我复制和催化能力的RNA序列经过海量的化学反应后终于诞生了。这种能力一旦出现，就会确保这种序列越来越多，并迅速压倒其他序列，进而成为原始汤中的主流分子。

尽管如此，由于快速突变，这种独特的RNA序列仍然像是风中的烛火，时明时灭，很难长期维持既有的功能。它们迫切需要一个生化助手，以便将这种好不容易得到的序列稳定下来，这个助手就是DNA。

DNA分子如同RNA世界里的高人，沉默而低调，虽然难以合成，但结构非常稳定，可以形成较长的序列，保存较多的信息，加上DNA可以和RNA完美互补，对RNA具有良好的保护作用。由此推知，DNA序列应该是在RNA序列出现之后的产物，主要任务就是记录RNA在灵光一闪之间创造的独特的遗传信息。

到目前为止，所有这些推论都只停留在理论层面，没有任何直接的证据。当然这样说并不全面，虽然原始汤的环境已经无法复制，科学家难以亲自观察DNA和RNA的互动情况，但是现存的每一个细胞都可以提供旁证。在所有细胞内部，DNA和RNA都在不断重复着原始汤中曾经发生过的故事：DNA指导RNA合成，RNA指导蛋白质合成，蛋白质再合成DNA，如此往复，永不停止。这种模式可能在原始汤中就已经存在，通用的生化机制在此基础上建立起来，并为各种细胞所保留。所以现存的生物类型尽管千差万别，但基本的生化机制却相差无几。RNA是生命的开拓者，DNA是生命的继承者，蛋白质则为生命复杂化开辟了新的道路。

这就是RNA世界假说的主要观点，简洁地说就是先有RNA分子，再通过随机作用而形成RNA病毒。DNA只是RNA用于保存自己信息的工具。现在仍有许多病毒只含有RNA，它们就像是来自远古RNA世界的使者，默默诉说着自己的身世。许多RNA病毒和DNA病毒都存在同源基因，比如衣壳蛋白基因，也就是包裹病毒的蛋白质外壳，只存在于病毒中，在细胞中没有被发现。这种情况说明RNA病毒曾经和DNA病毒有过共同的信息交流，这种信息交流独立于细胞之外。合理的推测是，这种交流就发生在RNA世界里，那时细胞还没有出现。

一旦突破了相关思维屏障，大家立即发现，原来RNA的价值被严重低估了。我们原本以为它们只是DNA的辅助工具，想不到它们才是生命的掌控者和先行者。如果用这种视角重新审视生命，我们就会观察到一个简单的事实：RNA世界的线索几乎到处都是，塞满了整个细胞——所有细胞都离不开RNA。特别是在蛋白质合成的过程中，RNA更是无可替代：mRNA指导蛋白质的合成；tRNA实现氨基酸的搬运；rRNA是组装核糖体的关键成分，对于合成蛋白质不可或缺。三大RNA类型复杂，各不相同，各司其职，建立起了DNA与蛋白质之间的有机联系。

细究蛋白质合成的整条流水线可以发现，DNA只是提供了一份粗略的组装信息，此后的每一步，包括一些精细的调节，都离不开RNA。显而易见，RNA的任务远比DNA的烦琐。在真核细胞中，DNA被限制在细胞核中，只有RNA才能随意出入细胞核，穿梭于细胞的各个角落，直接指导重要的生命活动。这都暗示RNA确实起到了先锋带头作用，可能是来自RNA世界的直接遗产。

随着分子生物学研究的不断深入，科学家还发现，RNA的作用远不止合成蛋白质那么简单，它们还可以通过各种方式控制DNA的活性。几乎所有基因的表达，都受到RNA的强力调控，而且调控方式灵活多样，其中最常见也是最重要的一种方式就是基因剪接，那是RNA的传统手艺。

人类基因组工程的结果表明，人体细胞中只有两万多个基因，其中仅有一部分可以编码蛋白质。根据中心法则，一个基因转录为一个mRNA，一个mRNA再翻译为一个蛋白质。可是人体内mRNA的数量却高达20多万种，比基因数量多了十倍。为什么如此少的基因却可以制造出如此多的mRNA呢？

这曾经是摆在生化学家面前的一道难题，让好多生化学家都愁白了头，直到他们发现了基因的剪切和粘贴（合称为剪接），才算解开了这个谜团。

细菌基因非常干净，几乎不会携带任何无用的序列，因此基本无须剪接。而那些比细菌复杂的生物，从玫瑰到大象、从果蝇到人类，细胞内都在进行着大量剪接。相关工作当然不能在DNA上进行，那会把基因剪成一堆乱麻，最佳操作对象是mRNA。mRNA从DNA转录以后，只是半成品，然后会被专门的剪切酶剪为几截，把其中的一些片段扔掉。被扔掉的片段，就是所谓的内含子，它们在基因中基本就是撑门面的；没被扔掉的片段叫作外显子，它们将在组装之后被翻译为蛋白质。

外显子如何组装呢，其中大有讲究。假如一段基因序列被转录为一段mRNA，然后被剪成五段，扔掉了两段内含子，保留了三段外显子，分别标记为1、2、3号。这时我们就能理解为什么少量基因能够转录出大量mRNA了，因为这三段外显子可以彼此组合，比如第一段和第二段组合，也可以第二段和第三段组合，或者还有更复杂的组合形式，几乎没有什么禁忌，一切以翻译为有功能的蛋白质为最终目标。经过不断拼接，三段外显子可以翻译为许多种蛋白质，这就是剪接的威力。就像电影剪辑，用相同的底片，却可以剪出不同版本的影片来。底片越长，剪出复杂产品的可能性也就越大。

所有这些操作都只在mRNA上进行。三段外显子只是简单的例子，在生物体内，具体过程要复杂得多。比如在果蝇基因组中，有一个与脑细胞相关的基因，居然可以剪出38段外显子，然后拼接成三万多段有效的mRNA。而在人类脑细胞中，这样的基因有数百个，每个基因都可以剪接出数百个版本的RNA。mRNA的剪接其实是对基因的大规模编辑，整段整段地裁剪，大块大块地删除，幅度较大、力度较猛。除此之外，细胞还会对RNA进行精细的微调，也就是在DNA转录为mRNA后，在不改变DNA序列的前提下，却悄悄更换了RNA的个别字母，这样就用一套DNA得到不同的mRNA。这些微调非常普遍，在人类大脑皮层中几乎所有mRNA都被编辑过，而在小脑中，则有一半被编辑过。

正是经过如此复杂的编辑处理，生物就可以用少量的DNA序列，使得原本单调的基因呈现出了复杂的多样性，进而合成海量的蛋白质。这就是人类只有两万多个基因，却能组装起如此复杂而精妙的身体的原因。所有这些烦琐的工作，全部由RNA操刀完成。如果不是在RNA世界练出的绝技，很难想象它们能够把活儿干得如此出色。尤其是现在的许多RNA病毒也有强大的剪接能力，暗示了在远古的RNA世界中，RNA剪切可能是一项常规工作，细胞只是继承了这门传统的手艺而已。

除此之外，还有一种重要的基因调控功能也与RNA息息相关，那就是RNA干扰。人们曾经一度认为这是只有病毒才拥有的能力，后来却发现，RNA干扰在细胞内无处不在。研究人员以牵牛花作为样本，将其中负责生成紫色色素的基因转入到另一种牵牛花中，得到了一种新型的牵牛花。根据研究计划，新型牵牛花应该开出深紫色的花朵，但结果却让所有人都糊涂了：它们不但没有开出深紫色的花朵，甚至连原来的色素都丢失了，新的花朵居然是白色的！

此后，科学家在更多的研究中发现了类似现象，他们开始意识到，额外转入的基因产生了额外的RNA，它们会转变为一种无法忽视的力量，居然可以封闭正常的基因活性，这一现象就是RNA干扰。在牵牛花实验中，正是转入的额外基因产生了额外的RNA，封闭了所有色素基因，最终使牵牛花意外开出了白花。

RNA干扰对所有生物都有效，而且用量很少，每个细胞只需要导入几个分子即可，结果却非常可观。它们很像是来自RNA世界的证据，因为有一类小分子RNA的干扰行为非常可疑，它们不像是在调控基因，反倒像是敌方阵营的刺客，不断破坏细胞行使正常的功能，那就是微小RNA。

微小RNA的序列很短，除了可以干扰基因的表达，还有一些微妙的作用。人体有三分之一的基因会受到微小RNA的影响，特别是它们对免疫系统起到抑制作用，从而有利于病毒在细胞内的复制。有些病毒会故意刺激微小RNA的活性，强化其抑制免疫能力，甚至导致机体感染或诱发癌症。卡波西肉瘤疱疹病毒就采用这种策略，在机体感染后六小时内就大大强化微小RNA的作用，不仅增强了病毒基因的表达，还会影响干扰素的作用，促进病毒的复制。

有些病毒之所以会诱发癌变，就是因为利用了微小RNA，直接把细胞变成可以拎包入住的病毒旅馆。从这种意义上说，微小RNA就相当于是潜伏在细胞中的间谍，随时对病毒攻击做出响应，因为大家都是来自RNA世界的战友。细胞对此无能为力，只能尽力整合原始的RNA功能，努力为己所用。现有的细胞，其实是DNA和RNA妥协的结果。

RNA世界假说还可以解释病毒为什么那么小。

如果病毒想扩大规模，首先要有足够的基因。以病毒的能力，它们完全有机会从细胞中偷取大量基因。有的病毒就像透明胶带，可以贴在细胞的染色体上，再撕下来时往往会带走部分基因；有的病毒可以随时发生各种突变，偶尔会变出新的基因；还有的病毒可以互相交换基因。无论通过哪种途径，经过漫长的积累，病毒都可能变得更加复杂。但奇怪的是，亿万年以来，病毒一直在变异，却始终没有获得更复杂的结构。是什么阻挡了病毒复杂化的脚步呢？答案可能就隐藏在RNA世界里。RNA世界的法则并非弱肉强食，而是快者为王——复制速度越快，成功的机会就越大。

那么，如何才能保证快速复制呢？

混沌的RNA世界里并没有什么复杂的办法，最简单的策略就是尽量维持较短的序列。RNA分子越短，复制就越快，留下的拷贝就越多。它们一旦采用这种策略，就很难再放弃。因为RNA世界存在典型的分子竞争，快速复制的短序列将会迅速消耗大量原材料，减少其他分子复制的机会，长序列因此而在竞争中处于不利地位。更短、更快、更多，才是RNA世界的王道。所以现存细胞内的RNA分子，不管是传递信息的mRNA，还是核糖体中的rRNA，或是搬运氨基酸的tRNA，包括行使干扰功能的微小RNA，序列都很短，与DNA根本不在同一个数量级。这个逻辑同样适用于RNA病毒，它们的序列也都很短，这绝非偶然的巧合，而是从RNA世界延续下来的基本特征。那些分子量太大、复制太慢的病毒，早已经被淘汰了。

长序列除了容易在竞争中落败，还容易触发错误阈值而自我崩溃。这是约束病毒复杂化的另一道门槛。

所谓错误阈值，就是某个系统可以容纳多少错误的量化指标。比如堆积木，有些积木可以堆错，但错误的数量不能太多，如果超过这个数值，积木就会崩塌。导致积木崩塌时的那个错误数值就是错误阈值。一套积木如果摆错了三个就崩塌，错误阈值就等于三；如果摆错了三十个才崩塌，错误阈值就等于三十。很明显，错误阈值越高，也就是容错率越高，崩溃的危险就越小，系统就越稳定。

很多系统都有自己的错误阈值，RNA序列也不例外。

RNA序列在复制过程中错误率很高。序列越长，错误数量就越大，也就越容易接近错误阈值，因而更容易崩溃；而序列越短，复制错误越少，就很难达到错误阈值，于是更加稳定。正因为受到错误阈值的制约，RNA序列长度基本都有一个上限。分子量太大的RNA序列，都因复制错误太多而常常触发阈值，直至最后崩溃。所以RNA序列不可能太长，信息量也不可能太多。这一制约因素导致RNA病毒的尺度同样无法得到有效提升。相同的逻辑对于DNA病毒同样适用。结果就是，现存的病毒，无论是DNA病毒还是RNA病毒，它们的尺度都很小。只不过由于DNA的稳定性要强于RNA，错误阈值高于RNA分子，因此DNA病毒的尺度要明显大于RNA病毒，但仍然无法摆脱分子竞争和错误阈值的限制。

巨型病毒就是典型的DNA病毒，在基因长度和体积上足以压制所有RNA病毒。为了保证自己的基因组不会因为快速突变而崩溃，巨型病毒采用了一条复杂的策略，它们拥有了一定程度的自我修复功能，以此降低复制错误率，轻易不会触发错误阈值。如此一来，巨型病毒就拥有了一定的稳定性，而不是像普通病毒那样随意突变。但修复功能需要更多的基因信息作为保障，为此巨型病毒必须提升基因数量，不可避免地导致复制速度变慢。由此可见，巨型病毒在进化方面远谈不上成功，只能躲在阿米巴原虫的细胞内勉强偷生，就因为它们基因太多，失去了与其他病毒竞争的资格。巨型病毒寄生在阿米巴原虫体内，就像是遁入了青山的隐士，可以躲避激烈的分子竞争。阿米巴原虫分布密度较低，对于寄居的病毒来说，快速增殖并没有实际价值，因为它们并不能在复制以后迅速找到下一个宿主。相反，它们应该在好不容易才找到的宿主体内享受慢生活。既然它们不需要快速增殖，当然就有可能维持较复杂的基因组，远比其他病毒复杂得多。

正因为如此，当巨型病毒被发现之后，自主起源假说的支持者立即声称，巨型病毒必定支持自主起源假说，而且他们已经找到了一些证据。尽管巨型病毒是DNA病毒，却保留着来自RNA世界的线索。

巨型病毒的基因组中包含许多类型的基因，特别是一批关键基因，与阿米巴原虫没有任何关系，说明巨型病毒并非细胞退化而来，而是有着自己的进化渊源。巨型病毒的另一个重要特征是没有垃圾基因，也就是说，它们几乎所有基因都有价值。而它们所寄生的阿米巴原虫是一种真核生物，细胞核中存在大量垃圾基因。垃圾基因就像是真核生物的标签，而这个标签在巨型病毒身上居然无影无踪，这表明巨型病毒并非由细胞退化而来，否则很难不从细胞中获得垃圾基因的标签。

尽管科学家已经在实验室中观察到了巨型病毒的退化倾向，但与此同时，他们也发现了巨型病毒基因存在复杂化的倾向。这表明巨型病毒基因存在双向进化的趋势，并没有固定的方向。这一点使得各种假说都有了浑水摸鱼的机会。

原本巨型病毒作为病毒界的新锐，似乎能够对两派争议起到一锤定音的裁决作用，想不到它们却是左右逢源的两面派，只提供了一些似是而非的证据，哪一方都不敢得罪。想要凭借巨型病毒决定病毒起源问题的希望就此破灭。

既然自主起源假说和退化起源假说都无法说服对方，就连巨型病毒也无能为力，给其他观点留下了充足的空间，“逃逸假说”就这样登上了舞台。由于逃逸是在细胞进化过程中发生的意外事件，所以逃逸假说又叫作“进程假说”。

本质而言，逃逸假说是病毒退化起源假说的翻版，同样认为病毒来自细菌，或者来自真核细胞，是在复杂生命出现之后才出现的简单生命形式。但与退化起源假说的具体机制不同，逃逸假说并不认为病毒是一步步丢失其他功能的结果，而是从细胞囚笼中逃逸的结果。

那么，逃逸假说中的主角是谁呢？到底是谁在逃逸？ KNYyBAgs033ICdJWyQbbaHB4O5RYWtynradW589P/yxXl8Jr08lb33GPx3TzwAzI