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病毒结构解密

从贝耶林克发现病毒起,到目前为止,已经一百多年过去了,令人奇怪的是,在生命科学飞速发展的时代,科学家已经可以用电子显微镜把病毒看个通透,但他们居然对病毒没有一个统一的定义。你要是问一位资深病毒学家,病毒是什么,他会先故作沉思一番,然后借口去卫生间而溜之大吉。之所以出现如此窘境,是因为病毒的类型极为繁杂。要想计算到底有多少种病毒,恐怕把全球所有人的脚趾头加起来都不够用。每当生物学家绞尽脑汁想好了一个病毒的定义,很快就会有一种新型病毒出现,给这个定义以当头一击。就连对生命科学研究具有重要指导意义的中心法则,也被病毒撕扯得七零八落。

要想理解病毒与中心法则之间的恩恩怨怨,首先必须要明白什么是RNA和DNA,这也是阅读本书的基础。所谓RNA,中文名字是核糖核酸,名字虽然古怪,其实每个字都有自己的来历。比如核酸,就是指细胞核内的酸性物质。当初细胞研究刚刚起步,人们从细胞核里提取出了一些黏糊糊的东西,又不知道那是什么,只知道它们的pH值呈酸性,就很随意地将其命名为核酸。由于核酸很容易被碱性染色剂染色,所以它们又叫作染色体。

后来进一步研究发现,核酸由一个个碱基串联而成。假如核酸是项链,碱基就是一个个被串起来的珍珠,它们是一类小分子化合物,主要有两种不同的结构:一种是嘌呤,另一种是嘧啶。要是你觉得这两个名字有点古怪,那很正常,因为中文名字是直接从英文名音译过来的。不要说我们会感觉古怪,就连英国人,如果没有生物学专业背景,对这两个英文单词也是畏之如虎,他们根本不知道那是什么,更不要谈写出碱基的分子结构式了。据说哈佛大学有一位分子生物学专业的美女研究生曾经在2015年的圣诞晚会上承诺,只要有人能够写出一种碱基的分子结构式,就可以得到她的一个吻。结果只有一位七十多岁的生物化学教授写了出来,在场的其他男生甚至连半个吻都没有拿下。根据各自的分子结构差异,两类碱基又可以细分为四种,分别是腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶和尿嘧啶。你不必记住这些名字,连得过诺贝尔奖的科学家也懒得天天说这些单词,而是依次用字母A、G、C、U代替。

碱基性质十分活跃,就像青春期的少年,很难安稳下来。要想在生命的舞台上大有作为,它们还得修炼,修炼的方法就是寻找一个助手,能使其分子结构更加稳定,那个助手就是核糖。

你不要听到“核糖”这两个字就流口水。核糖虽然也是糖,却一点也不甜,它们与我们平常吃的葡萄糖的分子结构完全不同。葡萄糖是六碳糖,也就是由六个碳原子构成分子骨架。而核糖是五碳糖,主要任务就是与碱基结合,进而改变碱基的分子结构,使其更加稳定。如果说碱基就像是海面颠簸起伏的小船,那么核糖就相当于沉重的铁锚,可以让小船不再随波逐流。只有稳定的分子结构才能完成更为复杂的任务,生命的基础就此基本奠定。

核酸的世界相对公平,每一个碱基都可以结合一个核糖分子,绝对不许多占多得。结合了核糖的碱基就不能再叫碱基了,科学家给它们取了个新的名字,叫作核苷。AGCU四种碱基分别形成四种核苷,依然用相同的字母表示。但核苷仍然需要继续修炼,毕竟那是生命的基础,修炼不可能一步成功。核苷修炼的方式是再结合一个磷酸根,由于磷酸具有强烈的酸性,核苷也就呈现出典型的酸性,名字也改成了核苷酸。一大串核苷酸串联起来就是核酸。由于核酸中含有核糖分子,故而简称为核糖核酸,英文简写是RNA。明白了什么是RNA,也就明白了什么是DNA。

DNA的中文名字叫作脱氧核糖核酸。对比一下就知道了,那只不过是在RNA的基础上脱去了一个氧原子而已。如此一来,反倒使得DNA的化学性质更加稳定,就像脚上拴着铃铛蹦蹦跳跳的小孩,只要把铃铛摘下来,就会显得安静许多。请记住这句话,DNA比RNA的分子结构更加稳定,这是我们讨论病毒性质的基础。

此外,DNA和RNA还有一点不同:DNA的碱基中没有尿嘧啶,而是用胸腺嘧啶代替,也就是字母T代替了U。因此,我们常说的DNA序列,只会出现ATCG这四个字母。当一长串的字母用不同的序列串联起来,就可以组成一段基因。某种生物所有基因的总称,就叫作基因组,其中包含着这种生物生长与发育的所有信息。多数时候,这些基因就像是几根乱糟糟的绳子,被随便卷成一团扔在细胞核里。

无论是DNA还是RNA,其中的碱基都有一个重要特性,那就是两两互补。尤其是DNA链上的碱基,由于性质更加稳定,因而互补能力也更强。所谓互补,就是一条DNA链上的碱基会和另一条DNA链上的碱基配对,然后就像拉链一样紧紧结合在一起,比如A只能和T结合,C只能和G结合。假如一条DNA链的碱基序列是ATCG,对应的另一条链的序列就只能是TAGC,这就是互补配对。既然DNA可以互补配对,当然更容易以双链形式存在。如果把其中一条定义为正链,另一条就是负链。有时RNA也可以和DNA互补,和负链的DNA互补的RNA也就成了正链RNA。

至此我们基本明白了DNA和RNA的关系,它们都是生物体内的重要物质。但生物体并非只由这两种物质组成,否则我们只能得到一大堆黏糊糊的核酸,既不好看,也不好吃。所以生命结构中必然还有其他成分。

每天坐在餐桌前,我们都会发现,很少有人会专门去炒一盘核酸来吃,因为核酸根本不需要补充。所有细胞里都有核酸,不管是黄瓜还是猪肉,没有例外。我们都离不开核酸,但我们都不缺核酸。其他营养物质则不然,多数情况下都需要专门补充。比如我们会吃面包,那主要由多糖类物质构成,可以补充能量;我们还会吃鸡腿,可以补充蛋白质;有时我们还会吃一块油腻腻的红烧肉,那主要是由脂肪构成的。多糖、蛋白质和脂肪,这三大类有机物质围绕着核酸,构成了生命的主体框架。其中脂肪和多糖等主要依靠蛋白质来合成。

那么蛋白质又是如何合成的呢?这就是中心法则准备回答的问题。

克里克与沃森在1953年成功破解了DNA的双螺旋结构,两人扬眉吐气,气场全开,一举开辟了分子生物学的新时代,并于1962年获得诺贝尔奖。此后,克里克再接再厉,又提出了著名的中心法则。那是一项雄心勃勃的工作,既然命名为中心法则,当然希望所有生命全都遵守。为此,克里克考察了很多生物的运作机制,唯独漏掉了毫不起眼的病毒。

中心法则的核心内容是这样的:DNA序列是记录遗传信息的唯一载体。当需要合成蛋白质时,DNA先要将相关信息转移给RNA,就像把U盘上的信息拷贝到电脑硬盘上一样,这个过程叫作转录,由此生成的RNA就称为信使RNA,英文简写是mRNA。mRNA再指导核糖体合成蛋白质,这个过程叫作翻译。核糖体是合成蛋白质的分子机器,由蛋白质和一些短的RNA分子组合而成,对于生命活动具有举足轻重的作用。没有核糖体就不会有蛋白质,没有蛋白质就不会有细胞,所以多数细胞内部都含有大量核糖体。

核糖体接收到mRNA提供的信息后,就会合成相应的蛋白质。每条mRNA都会指导一种蛋白质的合成。蛋白质合成好以后,就可以继续执行其他任务,新陈代谢的各个环节都离不开蛋白质的作用。

如果说基因是隐藏在幕后的策划者,那么蛋白质就是活跃在前台的主角,RNA则在其中起到穿针引线的作用。在这条生命的流水线上,遗传信息只能从DNA传给RNA,再由RNA传给蛋白质,这就是中心法则。

中心法则刚提出时,以其简洁优美的形式和对复杂生物的统一描述而令人心驰神往,曾经被认为是生物学研究领域里程碑式的理论。无论是动物还是植物,细菌还是真菌,单细胞还是多细胞,都一并遵守这一法则。中心法则简直就是制衡整个生物圈的无上真理,在很长时间内,都指导着分子生物学的基础研究工作。克里克也因此差点再次获得诺贝尔奖。可惜正当中心法则大行其道之际,小小的病毒却突然登场,让完美而优雅的中心法则瞬间分崩离析,最后只剩下一个名词供人凭吊。

病毒是如何做到这一点的呢?

这要从病毒学的基本研究说起。生物学家有个简单的诀窍,当他们想要认真研究某种生物时,首先会对这种生物进行分类,所以我们能看到各种分类学,有动物分类学、植物分类学、昆虫分类学、细菌分类学等。病毒当然也不例外。病毒学家希望先对病毒进行分类,当把所有病毒分门别类归置好以后,就可以舒舒服服地展开研究了。这样做的好处是,至少学术资料显得比较有条理,这种病毒属于这个科,那种病毒属于那个科,井然有序、丝毫不乱,尽显学术风范。然而这套设想似乎在病毒身上失灵了。

资深的病毒学家都知道,病毒极难分类,完全不像动物那样。我们只要看一眼,就知道机灵的是狗、灵巧的是猫、呆头呆脑站在旁边发愣的是一头蠢驴,一般不会搞混。是以动物分类学相对简单,人们也容易接受,毕竟狗和猫看起来确实不一样。但病毒却不同,它们几乎乱成了一团,基本处于猫狗难分的状态。

有人误以为病毒结构简单,理所当然地应该容易分类才对,有一位康奈尔大学的病毒学博士也是这么想的,他毕业后决定留校工作,兴致勃勃地准备将所有农作物病毒进行一个详细的分类,于是连续整理了三年病毒学资料,最后改行去做了三轮车维修工人。与三轮车比起来,病毒的类型实在是太琐碎了,其混乱程度远超一般人的认知。如果非要做一个形象的比喻,请想象一辆装满了鸡蛋的卡车,艰难行走在海拔两千多米的高山公路上,突然间一个打滑,卡车凌空侧翻,车里的鸡蛋顿时滚了出来,顺着山坡不断坠落,最后全部摔碎在山坡上。这时有人让你把这些摔碎了的鸡蛋形状做一个简单的分类,你会怎么想?病毒分类学家就面临着如此混乱的局面。

尽管病毒分类难度很大,但并不等于完全不能做。面对复杂的问题尽量找出合理的解决方案,一直是科学家的主要职责。他们明知其不可为而为之,对病毒进行了基本的分类尝试。最简单的分类原则就是,根据所含核酸不同,可以将病毒分为两大类,即DNA病毒和RNA病毒——要么含有DNA,要么含有RNA。到目前为止,还没有发现哪种病毒同时含有两种核酸。然后,他们就可以根据核酸的其他特征进一步分类:比如要么是双链,要么是单链;要么是正链,要么是负链;要么是环状,要么是线状;要么分段,要么不分段。也就是说,病毒基本采用了所有理论上可能的核酸结构。

有的分类系统另辟蹊径,不去追究核酸组成,而是根据宿主不同,把病毒细分为动物病毒、植物病毒、昆虫病毒、细菌病毒等。至于更加详细的病毒分类方案,并非本书讨论的重点。你只要记住一点,病毒类型真的很复杂,你最好不要研究病毒分类学,否则你将成为最沉闷和最枯燥的人。

病毒类型不同,结构自然也各不相同。它们有的带有保护性外壳,外壳上镶嵌着奇怪的蛋白质;有的病毒则仅有一根随意扭曲的核酸链条,此外再也没有其他包装。最小的病毒基因组只有几千个碱基,编码一个结构蛋白或几个必需酶类;有的病毒基因组则很大,甚至相当于细菌的级别。重要的是,有的病毒遵守中心法则,有的则视中心法则为无物。克里克因此而被病毒搞得颜面扫地,很长时间内都不愿意提起“病毒”这个词。后来他直接离开了分子生物学领域,转行研究大脑去了。病毒对中心法则的挑战刚刚出现时,许多生物学专业的学生都不愿意接受这个事实。两名普林斯顿大学的研究生为此在实验室里爆发了激烈的论战。支持中心法则的学生认为,中心法则如此简洁流畅而又具有普遍价值,不可能是错误的。如果非要说中心法则与实验结果相矛盾,那肯定是某种实验环节出了问题。另一名学生则认为,中心法则只是对生物现象的总结概括,必然受到人类认知能力的限制。由于人们收集的资料严重不足,总结的内容不可能面面俱到,所以中心法则完全有可能被改写。

两人吵得不可开交,甚至到了要决斗的地步。决斗的方式不是用枪,也不是用剑,而是用一杯福尔根染色剂,那是一种专门给核酸着色的化学物质,有着强烈的化学毒性。如果谁输了,就要把那杯福尔根染色剂喝掉,结果可能不死也会残废。最后生命科学院的院长不得不出面调解,他专门邀请了一位病毒学家,在学院举行了一场小型学术研讨会,全面介绍了病毒研究的成果,并用有力的证据证明,对病毒的研究已经发现了大量证据,表明中心法则并非不可违背。本着科学的精神,中心法则至少要进行修订,而且可能是反复修改。在院长的调和下,两名学生终于握手言和,那瓶福尔根染色剂也被学院没收,供低年级学生做实验用。

那么,病毒到底造成了哪些麻烦呢?

根据中心法则,遗传信息只能单向流动,也就是从DNA到RNA,再到蛋白质,但病毒却不断打破这个规则。比如有些RNA病毒根本不含有DNA,而只以单链RNA作为遗传物质。这个现象首先就破坏了中心法则的基础,因为中心法则默认DNA是遗传信息的唯一载体。更麻烦的是,既然有些病毒以RNA为载体,就可能涉及将遗传信息从RNA朝DNA的逆向流动。如果真是那样,就等于彻底颠覆了中心法则。

很快人们就发现,如此担心绝非多余。

1970年,科学家在病毒体内发现了逆转录酶,可以将RNA逆向转录生成DNA。这种病毒后来也被称为逆转录病毒,它们是挑战中心法则的急先锋,对准中心法则开了第一枪。但麻烦并没有就此结束。后来发现的朊病毒,又给了中心法则致命一击。这种病毒本质就是一种蛋白质,不含有任何核酸成分。从某种意义上说,朊病毒没有遗传信息,却同样可以代代相传,说明其中必有诡异。研究表明,朊病毒相当于一种蛋白质变构酶,它们会将其他蛋白质重新折叠,然后形成与自己完全一致的蛋白结构,这样就等于产生了一个新的“后代”。由于蛋白质是由二十种氨基酸组成的,不同的蛋白质有不同的氨基酸序列。在朊病毒的传代过程中,生命的信息隐藏在氨基酸序列里,而不是在碱基序列里。它们是从蛋白质流向了蛋白质,而不是从DNA流向蛋白质,和RNA更是没有直接关系。

正因为病毒有着如此奇特的表现,有些生物学家才会恼羞成怒,他们为了维护中心法则的核心地位,干脆宣称:“病毒根本就不是生命,而只是一些可以进行生化反应的有机碎片。”

这种观点并不新鲜。美国生物化学家斯坦利早在1935年就注意到,动物胃蛋白酶可以破坏烟草花叶病毒。斯坦利因此猜测,这种病毒可能与蛋白质有关,于是他收集了几吨重的染病烟草叶,研磨成汁后,一点点提取其中的花叶病毒,终于得到了一小匙针状结晶。如果健康的烟草叶片被结晶摩擦几下,同样会出现花叶病症状。这个结果证明,病毒可以像一些大分子有机物那样进行提纯结晶,而且结晶以后仍然能够保持感染活性。斯坦利因此于1946年获得了诺贝尔化学奖,是第一位因为病毒研究而获诺贝尔奖的科学家。此后,更多的病毒被制成了结晶。当克里克提出中心法则时,病毒学家已经结晶了十几种病毒颗粒。面对如此多的病毒被制成了结晶,有人理所当然地认为,既然病毒能够被结晶,就说明它们与普通的有机物并没有本质的区别。换句话说,病毒只是一种稍显复杂的有机物,并不能算作是生命。克里克私下里也赞同这种观点,他说:“在有机物的世界里,任何反应都有可能发生,那与中心法则无关,而只与物质的反应能力有关。”

一石激起千层浪,关于病毒到底是不是生命的讨论,立即成了众人关注的焦点。然而这个问题并不容易回答,因为其中还涉及另外一个问题:什么是生命?如果我们搞不清楚生命是什么,当然就无法知道病毒到底是不是生命。

那么,生命是什么呢?

麻烦的是,关于生命的定义又是一笔糊涂账。 HjnNs5Tz4L3wST1okyAFeiuiQxAhJmNM9oYSVpvGiJAtTCwbNDbZv2GqGmkbi8/X

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