第六章
富足危机：我们的古老基因能否适应现代饮食？

人类本可避免的苦难往往不是由愚蠢，而是由无知造成的，尤其是我们对自己的无知。

——卡尔·萨根（Carl Sagan）

当谈到管理低级外科住院医师时，有一条不成文的规则，以希波克拉底的口吻可以这样表述：首先，不要受伤。2001年，我在约翰斯·霍普金斯大学肿瘤外科工作的最初几个月里，这条规则完全有效。我们准备为一位患者切除部分癌变的升结肠，我的一项工作就是为他做“术前准备”，基本上就像手术前一天的情况介绍（半盘问式的），以确保我们掌握关于他病史的全部信息。

我与这位患者见了面，概述了他即将接受的手术，提醒他晚上8点后不要吃任何东西，并问了他一系列常规问题，包括他是否吸烟以及日常的饮酒情况。我曾练习以一种让人放下戒心、看似随意的方式询问最后一个问题，但我知道这是我检查清单上最重要的一项内容之一。如果我们认为患者可能大量饮酒（通常是每天喝四五杯以上），那么我们就必须确保麻醉师知道这一点，这样他们就可以在患者康复期间给他们使用特定的药物，通常是安定等苯二氮卓类药物，以防止出现酒精戒断（alcohol withdrawal） 的情况。否则，患者可能会有震颤性谵妄（delirium tremens，DTs）的风险，这是一种具有潜在致命风险的疾病。

当他告诉我他喝得很少的时候，我松了一口气，少了一件要担心的事。第二天，我把这位患者推进了手术室，完成了实习医师应做的单调核对工作。麻醉师需要花几分钟时间让他入睡，然后我就可以插入导尿管，用必妥碘 （Betadine）擦拭他的皮肤，铺上手术洞巾，然后在住院总医师和主治医师做第一个切口时站到一边。如果运气好的话，我还可以协助他们进行开腹和关腹工作。要不然，我只能用牵开器将肝脏推到一旁，以便高年外科医师可以清楚地看到他们需要切除的器官，而这个器官就藏在肝脏的下面。

手术进行的时候，似乎没有什么异常。在进入腹腔之前，外科医师必须穿过一些腹部脂肪，但大多数时候我们都能看得到。在切开分隔外部世界和内腹腔的最后几层膜之前，通常会让人有一种难以置信的期待感。随着切口的扩大，你首先看到的是肝脏的尖端，我一直认为这是一个被低估的器官。医学界的“达人”（cool kids）专门研究大脑或心脏，但肝脏才是身体真正的主力。而且，它简直令人叹为观止。正常情况下，健康的肝脏呈深紫色，质地如丝般光滑。汉尼拔·莱克特（Hannibal Lecter） 说得不无道理：配上一些蚕豆和一杯好喝的基安蒂红葡萄酒，它看起来确实很美味。

这位患者的肝脏从大网膜脂肪下面露出来时，看起来没有那么让人有食欲。它不是健康的、浓郁的紫色，而是斑驳的、略带橘色的，并且还有突出的黄色脂肪结节。看起来像变了质的鹅肝。主治医师抬起头严厉地看着我，“你竟然说这家伙不喝酒！”他吼道。

很明显，这个人是个酒鬼，他的肝脏显示出了所有的迹象。我未能得到这一信息，这可能会将他的生命置于危险之中。

但事实证明，我并没有犯错。当这位患者在手术后醒来时，他证实自己确实很少喝酒。根据我的经验，面临癌症手术的患者很少会在饮酒或其他事情上撒谎，特别是当坦白意味着能吃点安定，甚至更好的是，在医院的晚餐中能喝几杯啤酒。但他的肝脏绝对是一个酒鬼的肝脏，这让所有人都觉得奇怪。

在我住院医师培训期间，这种情况发生了无数次，每次都会令我们抓耳挠腮。那时，我们还不知道，我们正在目睹一种无声流行病的开始，或许可以说是其蓬勃发展的阶段。

50年前，堪萨斯州托皮卡市一位名叫塞缪尔·泽尔曼（Samuel Zelman）的外科医师也遇到过类似的情况：他正在给一位患者做手术，他私下认识这位患者，因为此人在他工作的医院做助手。他知道这个人不喝酒，所以当他发现其肝脏和几十年后我的那位患者一样里面充满了脂肪时，他感到十分惊讶。

事实上，这个人确实喝了很多可口可乐。泽尔曼知道，他每天喝的汽水数量惊人，多达20瓶（甚至更多）。他喝的是那种老式的小瓶可乐，不是我们现在的超大瓶，即便如此，泽尔曼估计，他的这位患者每天在充足的饮食之外，仍然额外摄入了1600卡路里的热量。泽尔曼还注意到，在他的同事当中，这位患者“因胃口大而出名”。

泽尔曼的好奇心被激发了，他招募了另外19名肥胖但不酗酒的受试者进行临床研究。他检测了他们的血液和尿液，并对他们进行了肝脏活检——一项用“危险的”针头进行的“非同小可的”手术 。所有受试者都有肝功能受损的病征，在某种程度上与酗酒者中常见的肝损伤的阶段惊人地相似。

人们经常注意到这种综合征，但对其了解甚少。它通常被归因于酗酒或者肝炎。在20世纪的70年代和80年代，当它开始在青少年身上出现时，忧心忡忡的医生警告说，青少年酗酒是一种隐藏的流行病。但酒精并不是罪魁祸首。1980年，梅奥诊所（Mayo Clinic） 的一个研究团队将这种“迄今尚未命名的疾病”称为“非酒精性脂肪性肝炎”（nonalcoholic steatohepatitis，后文简称NASH）。从那时起，它已经酿成恶果，并发展成了一场全球性的瘟疫。在这个星球上，超过四分之一的人都患有某种程度的NASH或其前体（precursor），即“非酒精性脂肪性肝病”（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）。那天在手术室里，我们在那位患者身上观察到的就是这种疾病。

NAFLD与肥胖和高脂血症（胆固醇过高）高度相关，但它常常被忽视，特别是在其早期阶段。大多数患者不知道他们患有这种疾病——并且他们的医生也不知道，因为NAFLD和NASH没有明显的症状，最初的症状一般只会在肝酶丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）的血液测试中显示出来。ALT水平升高通常是肝脏出问题的第一条线索，尽管它们也可能是其他疾病的症状，比如病毒感染或对药物的反应。有很多人都在正常地生活，但医生并不知道他们处于这种疾病的早期阶段，因为他们的ALT（谷草转氨酶）水平仍然在正常范围内。

接下来的问题是，什么是正常？根据行业领先的检测公司——美国实验室控股公司（Labcorp）的标准，ALT的可接受范围是：女性低于33 IU/L，男性低于45 IU/L（尽管各个实验室的范围可能有所不同）。但是“正常”并不等同于“健康”。这些测试的参考范围是基于当前的百分位数 ，但随着总体人群变得不那么健康，平均值可能会偏离最佳水平。这与体重的情况类似：在20世纪70年代末，美国成年男性的平均体重为78.5千克；现在，美国男性的平均体重接近90千克。在20世纪70年代，一个90千克的人会被认为是体重严重超标的；而现如今，他的体重只是平均水平。所以你可以看到，在21世纪，“平均”并不一定是最佳的。

关于肝功能ALT值，美国胃肠病学学会（American College of Gastroen terology）最近修订了其指南，建议对ALT值高于33的男性和ALT值高于25的女性（明显低于目前的“正常”范围）进行肝脏疾病的临床评估。这个参考数值甚至可能还不够低，2002年的一项研究（该研究排除了已经患有脂肪肝的人）建议，男性的上限为30，女性为19。因此，即使你的肝功能测试结果在参考范围内，也不代表你的肝脏实际上是健康的。

NAFLD和NASH基本上是同一疾病的两个阶段。NAFLD是第一阶段，病因是（简而言之）进入肝脏的脂肪或者产生的脂肪多于排出的脂肪。代谢跳板的下一步便是NASH，基本上就是NAFLD加上炎症，类似于肝炎，但没有病毒感染。这种炎症会在肝脏上留下疤痕，但同样没有明显的症状。这听起来可能很可怕，但此时还没有失去一切。NAFLD和NASH仍然是可逆的。如果你能以某种方式去除肝脏中的脂肪（最常见的是通过减肥），炎症就会消退，肝功能也会恢复正常。肝脏是一个具有高度复原力的器官，几乎是奇迹般地复原。它可能是人体中再生能力最强的器官。当一个健康的人捐献出他们的一部分肝脏时，捐赠者和受赠者在手术后大约8周内都会拥有一个几乎和原来的肝脏一样大小、功能齐全的肝脏，而且大部分肝脏的生长过程都发生在前2周内。

换句话说，你的肝脏可以从相当大的损伤中恢复如初，这种损伤甚至包括部分切除。但如果NASH没有得到控制或逆转，损伤和瘢痕可能会发展成肝硬化。这种情况发生在大约11%的NASH患者身上，而且实际情况明显要严重得多。现在它开始影响器官的细胞结构，使其更难逆转。肝硬化患者除非接受肝脏移植手术，否则很可能因肝脏衰竭的各种并发症而死亡。2001年，当我们为一名患有脂肪肝的男子做手术时，据官方发布的数据，NASH在美国肝移植中所占的比例刚刚超过1%。2025年，NASH合并肝硬化预计将成为肝移植的主要适应症。

尽管肝硬化是毁灭性的，但它并不是我唯一担心的“终点”。我关心NAFLD和NASH——而且你也应该关心——因为它们代表了从胰岛素抵抗到2型糖尿病等代谢紊乱全球流行病的冰山一角。严格来讲，2型糖尿病是一种完全不同的疾病，通过血糖指标非常明确地定义，但我认为它只是“铁路线”上的最后一站，途中会经过其他几个站点，包括高胰岛素血症、前驱糖尿病和NAFLD/NASH。如果你发现自己处于这条铁路线上的任何地方，即使是在NAFLD的早期阶段，你也很可能是在通往其他三种“骑士”疾病（心血管疾病、癌症和阿尔茨海默病）中的一种或多种的途中。正如我们在接下来的几章中所看到的，代谢功能障碍会大大增加你患所有这些疾病的风险。因此，如果不首先解决代谢功能障碍问题，你就无法与这些“骑士”疾病对抗。

请注意，我说的是“代谢功能障碍”，而不是大家最喜欢提及的公共卫生恶魔——“肥胖”。这是一个很重要的区别。根据美国疾病控制与预防中心（CDC）的数据，超过40%的美国人口是肥胖的（定义为BMI大于30） ，而大约三分之一的人是超重的（BMI在25~30）。从统计学上讲，肥胖意味着这个人患慢性病的风险更大，所以很多注意力都集中在“肥胖问题”上，但我会从更宏观的角度来看待这个问题：肥胖只是潜在代谢紊乱的一种症状，比如高胰岛素血症，而它恰好也会导致我们的体重增加。但并不是每个肥胖者的新陈代谢都不健康，也不是每个新陈代谢不健康的人都肥胖。代谢健康远不止眼前所见。

早在20世纪60年代，在肥胖成为一个普遍问题之前，斯坦福大学一位名叫杰拉尔德·雷文（Gerald Reaven）的内分泌学家就观察到，超重往往伴随着健康状况不佳的某些其他标志。他和他的同事们注意到，心脏病发作的患者通常同时具有高空腹血糖水平和高甘油三酯，以及血压升高和腹部肥胖。患者勾选的这些选项越多，他们患心血管疾病的风险就越大。

在20世纪80年代，雷文将这些相关疾病的集合称为“X综合征”——其中的X因素，他最终确定为胰岛素抵抗。今天，我们把这一系列问题称为“代谢综合征”（或MetSyn），并根据以下五个标准来定义：

1.高血压（＞130/85）

2.高甘油三酯（＞150mg/dL）

3.低高密度脂蛋白胆固醇（男性＜40mg/dL，女性＜50mg/dL）

4.向心性肥胖（central adiposity） （男性腰围＞40英寸 ，女性腰围＞35英寸）

5.空腹血糖升高（＞110mg/dL）

根据《美国医学会杂志》2020年的一篇文章，如果你符合其中三个或三个以上的标准，那么你就患有代谢综合征——和其他1.2亿美国人一样。大约90%的美国人至少符合其中一个标准。但请注意，肥胖只是标准之一，它不是诊断代谢综合征所必需的。很显然，这个问题远不止是不必要的体重增加那么简单。这也就支持了我的观点，即肥胖本身不是问题，而仅仅是其他问题的症状。

研究发现，大约三分之一根据BMI指数划分为肥胖的人，实际上在许多用于定义代谢综合征的参数（包括血压、甘油三酯、胆固醇和空腹血糖等）方面是正常的。与此同时，一些研究发现，按照同样的标准，20%~40%的非肥胖成年人可能存在代谢不健康的问题。当然，很大比例的肥胖者也患有代谢疾病，但正如图6.1所示，许多正常体重的人也有同样的情况，这应该给所有的人敲响了警钟。你的代谢健康与否与你的体重无关。即使你碰巧很瘦，你仍然需要阅读本章的内容。

这张图（基于美国国立卫生研究院的数据，而不是之前提到的《美国医学会杂志》的文章）非常明显地表明，肥胖和代谢功能障碍事实上并不是一回事。大约42%的美国人口是肥胖的（BMI＞30）。据保守估计，在一亿符合代谢综合征（即代谢不健康）标准的美国人中，几乎正好有三分之一的人是不肥胖的。这些人中的许多人按照BMI指数计算是超重的（BMI在25~29.9之间），但有近1000万美国人虽然体重正常（BMI在19~24.9），但代谢不健康。

一些研究表明，这些人可能处于最严重的危险之中。一项对平均随访时间为11.5年的研究进行的大型荟萃分析显示，这类人群的全因死亡率（all cause mortality） 和心血管事件的风险是代谢健康的正常体重者的3倍以上。与此同时，这些研究中代谢健康但肥胖的受试者的风险没有显著增加。结论是，导致不良健康结果的不只有肥胖，还有代谢功能障碍，这就是我们所关心的问题。

新陈代谢是我们的身体摄取营养物质并将其分解以供使用的过程。对于新陈代谢健康的人来说，这些营养物质会被处理并送到合适的目的地。但是，当一个人的新陈代谢不健康时，往好了说，他们消耗的许多卡路里最终会被消耗到不需要的地方——或者往坏了说，就是有害无益的。

例如，如果你吃了一个甜甜圈，身体必须为如何处理甜甜圈中的卡路里做出决定。冒着有点过于简化的风险，我们可以说甜甜圈中的碳水化合物有两种可能的命运。首先，它可以被转化成糖原，即葡萄糖的储存形式，它适合在短期内使用。大约75%的糖原最终会进入骨骼肌，而另外的25%则进入肝脏，不过这个比例是可以变化的。一个成年男性通常可以在这两个部位之间储存总共约1600卡路里的糖原，或者储存足够进行两小时剧烈耐力运动所需的能量。这就是为什么如果你正在跑马拉松或是长时间骑自行车，而没有以某种方式及时补充“燃料储备”，你很可能会“虚脱”（bonk） ，或者耗尽能量，这可不是一种愉快的体验。

肝脏的一项重要功能是将储存的糖原转化为葡萄糖，然后根据需要将其释放出来，以将血糖水平维持在一个稳定的状态，即葡萄糖稳态（glucose homeostasis）。这是一项极其微妙的任务：一个普通的成年男性在任何时候都有大约5克葡萄糖在他的血液中循环，大约为一茶匙的量。这一茶匙的葡萄糖只能维持几分钟，因为葡萄糖会被肌肉，尤其是大脑吸收，所以肝脏必须不断地摄入更多的葡萄糖，对它进行精确地调节，以保持一个差不多恒定的水平。仔细想想，遍布整个循环系统中的葡萄糖，5克是正常的量，而7克（一茶匙半）则意味着你患有糖尿病。正如我所说，肝脏是一个神奇的器官。

我们以脂肪的形式储存能量的能力十分强大，几乎是无限的，脂肪是甜甜圈中卡路里的第二个可能的归宿。即使是一个相对苗条的成年人，体内也可能携带10千克脂肪，相当于储存了高达9万卡路里的能量。

那个决定——将甜甜圈的能量放在哪里——是通过激素做出的，其中最主要的是胰岛素。当身体感觉到葡萄糖的存在时，胰腺就会分泌胰岛素，而葡萄糖则是大多数碳水化合物（比如甜甜圈中的碳水化合物）的最终分解产物。胰岛素有助于将葡萄糖运送到需要的地方，同时维持葡萄糖稳态。如果你在吃甜甜圈的时候，碰巧正在环法自行车赛（Tour de France）的一个赛段上骑行，或者正在进行其他剧烈运动，这些卡路里几乎会立即在肌肉中被消耗掉。但对于一个典型的久坐不动的人来说，由于他没有迅速消耗肌糖原，甜甜圈产生的多余能量大部分最终会进入到脂肪细胞中（或者更具体地说，它们会转化为甘油三酯，储存在脂肪细胞中）。

这里的转折点是，脂肪——具体来说是皮下脂肪，就是在我们皮肤下面的那层脂肪——实际上是储存多余能量最安全的地方。脂肪本身并不坏，它是我们应该存放多余热量的地方，我们就是这样进化的。虽然在我们的现代世界中，脂肪可能在文化上或审美上不受欢迎，但皮下脂肪实际上在维持代谢健康方面发挥着重要作用。耶鲁大学内分泌学家杰拉尔德·舒尔曼（Gerald Shulman）是糖尿病研究领域的领军人物之一，他曾经发表过一项伟大的实验，证明了脂肪的必要性。当他通过手术将脂肪组织植入胰岛素抵抗的小鼠体内，从而使它们变得更胖时，他发现它们的代谢功能障碍几乎立即得到了治愈——它们的新脂肪细胞吸收了多余的血糖并将其安全地储存了起来。

我们可以把脂肪想象成一种代谢缓冲区，它可以吸收多余的能量并将其安全地储存起来，直到需要为止。如果我们吃多了甜甜圈，那些热量就会储存在我们的皮下脂肪中。当我们进行长途徒步旅行或者游泳的时候，其中一些脂肪就会被释放出来供肌肉使用。这种脂肪流动是持续进行的，只要你没有超过自己的脂肪储存能力，一切将会安然无恙。

但是，如果你继续摄入超出你需求的能量，那些皮下脂肪细胞就会慢慢填满，特别是当这些储存的能量很少被利用的时候。当一个人在皮下脂肪中储存能量的能力达到极限，而又继续摄入过多的卡路里时，所有这些能量仍然需要去到某个地方。甜甜圈或他们吃的任何东西可能仍然会被转化为脂肪，但现在身体必须寻找其他地方来储存它了。

这就好比是你有一个浴缸，而你正在用水龙头往里面注水。如果在浴缸装满水、排水管关闭（也就是说，你久坐不动）后，你还一直开着水龙头，水就会开始溢出浴缸边缘，流到不想要或不需要的地方，比如浴室地板上、暖气通风口里面或者楼梯上。多余的脂肪也是如此。随着越来越多的卡路里涌入你的皮下脂肪组织，它最终会达到饱和状态，多余的脂肪便开始溢出，到你身体的其他部位：进入你的血液，成为多余的甘油三酯；进入你的肝脏，导致NAFLD；进入你的肌肉组织，直接导致肌肉中的胰岛素抵抗（我们即将看到）；甚至到达你的心脏和胰腺周围（参见图6.2）。显然，这些都不是脂肪聚集的理想场所，NAFLD则只是这种脂肪溢出的众多不良后果之一。

脂肪也开始渗入你的腹部，堆积在你的器官之间。皮下脂肪被认为是相对无害的，但这种“内脏脂肪”（visceral fat）却绝非如此。这些脂肪细胞会在你最重要的身体器官附近分泌炎症细胞因子（inflammatory cytokines），如肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6），它们是炎症的关键标志物和驱动因素。这可能就是为什么内脏脂肪会增加癌症和心血管疾病的患病风险。

不同个体的脂肪储存能力差异很大。回到我们的浴缸类比，有些人的皮下脂肪储存能力相当于一个普通的浴缸，而另一些人可能更接近于全尺寸的按摩浴缸或热水浴池，还有一些人可能只有相当于一个20升的桶那么大的脂肪储存能力。很显然，有多少“水”通过“水龙头”（相当于食物中的卡路里）流入浴缸，有多少通过“排水管”（或者通过运动或其他方式消耗）流出也很重要。

个体的脂肪储存能力似乎受到遗传因素的影响。这是一种概括的说法，但亚裔（举个例子）的平均脂肪储存能力往往比白种人低得多。还有其他因素在起作用，但这在一定程度上也解释了为什么有些人可能肥胖但代谢健康，而另一些人可能看起来“骨瘦如柴”，但仍有3种或多种代谢综合征标志物。根据宾夕法尼亚大学米奇·拉扎尔（Mitch Lazar）的研究，正是这些人面临的风险最大，因为“瘦”的人安全储存脂肪的能力可能要低得多。在其他条件相同的情况下，身体带有一点脂肪的人也可能会有更大的脂肪储存能力，因此比那些看起来更瘦的人有更多的代谢余地。

不需要太多内脏脂肪就能引发问题。假设你是一个40岁的男人，体重90千克。如果你有20%的身体脂肪，就你的年龄和性别而言，你或多或少处于平均水平（第50百分位），这意味着你全身携带了20千克的脂肪。即使其中只有2千克是内脏脂肪，你也会被认为患心血管疾病和2型糖尿病的风险极高，在和你同样年龄和性别的人中，你的风险处于前5%。这就是为什么我坚持让我的患者每年做一次DEXA 扫描——我对他们的内脏脂肪比对他们的全身脂肪更感兴趣。

你可能花了很长时间才到达这个高风险点，但现在你有麻烦了——即使你和你的医生可能还没有意识到这一点。你的脂肪都堆积在了很多不应该堆积的地方，比如肝脏、腹部器官之间，甚至是心脏周围——不管你的实际体重如何。但是这些溢出的脂肪首先会引起问题的地方之一是你的肌肉，因为它会在你的肌肉纤维之间蠕动，就像牛排上的大理石花纹一样。随着这种情况的持续，微小的脂肪滴甚至会出现在你的肌肉细胞内。

杰拉尔德·舒尔曼从30年的调查研究中得出结论，这可能就是胰岛素抵抗开始的地方。这些脂肪滴可能是多余能量即脂肪溢出的首要目的地之一，随着它们的积累，它们开始破坏胰岛素依赖性转运机制的复杂网络，这些机制通常会将葡萄糖带入肌肉细胞中为其提供能量。当这些机制失去功能时，细胞就会对胰岛素的信号“充耳不闻”。最终，这种胰岛素抵抗会发展到其他组织，比如肝脏，但舒尔曼认为它起源于肌肉。值得注意的是，这个过程中的一个关键因素似乎是不活动。如果一个人没有体育活动，也没有通过肌肉消耗能量，那么由这种脂肪溢出驱动的胰岛素抵抗就会发展得更快。（这就是为什么舒尔曼要求他的研究对象，主要是年轻的大学生，多参加体育活动，以避免他们出现胰岛素抵抗。）

“胰岛素抵抗”是我们经常听到的一个术语，但它的真正含义是什么呢？从理论上讲，它意味着细胞，最初是肌肉细胞，已经不再听从胰岛素的信号，但另一种可视化的方式是将细胞想象成一个正在充气的气球。最终，气球膨胀到很难把更多的空气挤进去的地步，你必须越来越用力地吹气。这就是胰岛素发挥作用的地方，它有助于促进将空气吹入气球的过程。胰腺开始分泌更多的胰岛素，试图从血液中清除多余的葡萄糖，并将其塞满细胞。这暂时是有效的，血糖水平保持正常，但最终你会达到一个极限，“气球”（细胞）无法再接受更多的“空气”（葡萄糖）进入。

这时，在标准血液测试中，问题就会显现出来，因为空腹血糖开始上升。这意味着你有高胰岛素水平，并且还伴有高血糖，你的细胞正在关闭葡萄糖进入的大门。如果这种情况继续下去，胰腺就会变得疲惫不堪，产生胰岛素反应的能力就会降低。你猜对了，此时存在于胰腺中的脂肪会使情况变得更加糟糕。在这里你可以看到恶性循环的形成：脂肪溢出会促进引发胰岛素抵抗，从而导致更多的脂肪堆积，最终削弱了我们将热量储存为脂肪以外的其他任何东西的能力。还有许多其他激素参与脂肪的产生和分布，包括睾酮、雌激素、激素敏感性脂肪酶（hormone-sensitive lipase） 和皮质醇。皮质醇尤其强大，具有“双刃剑”效应：消耗皮下脂肪（通常是有益的），并代之以更有害的内脏脂肪。这就是为什么压力水平和睡眠都会影响皮质醇的释放，而这两者就是与新陈代谢有关的原因之一。但就促进脂肪堆积而言，胰岛素似乎是最有效的，因为它就像一扇单向门，允许脂肪进入细胞，但又会抑制脂肪细胞的能量释放（通过一种叫作“脂解”的过程）。胰岛素的作用是储存脂肪，而不是利用脂肪。

当胰岛素长期升高时，就会出现更多的问题。脂肪增加和最终的肥胖只是这种被称为高胰岛素血症的症状之一。我认为它们甚至还不算是最严重的症状，正如我们将在接下来的章节中看到的，胰岛素也是一种强有力的生长信号激素，有助于促进动脉粥样硬化和癌症。当胰岛素抵抗开始发展时，这列火车已经驶入了2型糖尿病的轨道，这将带来许多令人不快的后果。

我们对NAFLD和NASH的认识正在慢慢觉醒，这与一个世纪前全球2型糖尿病流行的情况十分相似。与癌症、阿尔茨海默病和心脏病一样，2型糖尿病被称为“现代文明病”（disease of civilization），意思是它只是在现代才变得突出。在原始部落以及现代文明之前的时代，它在很大程度上是未知的。它的症状早在几千年前就被发现了，可以追溯到古埃及（以及古印度），但是直到古希腊医生卡帕多西亚的阿雷泰乌斯（Aretaeus of Cappadocia）才将其命名为“糖尿病”，并将其描述为“肉体和四肢融化成尿液”。

那时候，这种现象极其罕见，只是偶尔才被观察到。18世纪初，2型糖尿病开始出现之时，它起初主要是超级精英、教皇、艺术家、富商以及贵族们的疾病，因为只有他们才能够买得起这种被称为“糖”的新时尚奢侈食品。作曲家巴赫（Johann Sebastian Bach）和其他知名人士都被认为患有此病。它还会与痛风合并发作，痛风是堕落的上流社会中更常见的一种疾病。我们很快就会看到，这并非巧合。

到了20世纪初，糖尿病已经成为一种大众疾病。1940年，著名的糖尿病学家埃利奥特·乔斯林（Elliott Joslin）估计，大约每三四百人中就有一人患有糖尿病，与几十年前相比有了巨大的增长，但这仍然是相对不常见的。到了1970年，也就是大约在我出生的时候，它的流行率已达到了每50人中就有1人患病。根据2022年美国疾病控制与预防中心的报告，今天，超过11%的美国成年人（九分之一）都患有临床2型糖尿病，其中包括超过29%的65岁以上成年人，另有38%的美国成年人（超过三分之一）至少符合前驱糖尿病的一项标准。这也就意味着，近一半的人口要么正在患2型糖尿病的路上，要么已经患上了。

不过要提醒你们一下，在美国，糖尿病在导致死亡的主要原因中只排在第七或第八位，排在肾病、事故和阿尔茨海默病等原因之后。2020年，2型糖尿病造成的死亡人数略多于10万，其中一部分死亡是由心血管疾病或癌症造成的。从数字上看，它几乎没有资格成为“骑士”疾病。但我认为，2型糖尿病造成的实际死亡人数要多得多，我们低估了它的真正影响。糖尿病患者患心血管疾病以及癌症、阿尔茨海默病和其他痴呆症的风险更大，可以说，糖尿病和相关的代谢功能障碍是所有这些疾病的一个共同点。这就是为什么我如此重视代谢健康，也是为什么我长期以来一直关注代谢性疾病的流行情况——不仅在美国，而且在世界各地。

为什么现在会出现这种流行病？

最简单的解释可能是，我们的新陈代谢，由于已经进化了几千年，不太具备应对只是在20世纪左右才出现的超现代饮食的能力。进化不再是我们的朋友，因为我们的环境变化比我们的基因组变化要快得多。进化希望我们在营养充足的时候变得肥胖。在过去我们祖先的时代，我们能够储存的能量越多，生存和成功繁殖的机会也就越大。我们需要能够在没有太多食物的情况下忍受一段时间，自然选择迫使我们不得不这么做，它赋予了我们能够帮助我们以脂肪的形式保存和储存能量的基因。这使我们遥远的祖先能够在饥荒时期、寒冷气候以及疾病和怀孕等生理压力下生存下来。但事实证明，在当前的环境中，这些基因的优势并不大，因为发达国家的许多人几乎可以获得无限的卡路里。

另一个问题是，并非所有这些热量都是相等的，也并非所有热量都以相同的方式代谢。在我们现在的饮食中，有一种丰富的热量来源，即果糖，如果摄入过量，它也会成为代谢功能障碍的一种非常强大的驱动因素。显然，果糖并不是一种新的营养物质。它是几乎所有水果中都含有的糖的形式，因此它在许多物种的饮食中是必不可少的，从蝙蝠、蜂鸟到熊、猴子和人类。但事实证明，我们人类拥有一种独特的能力，可以将果糖中的热量转化为脂肪。

很多人喜欢把果糖“妖魔化”，尤其是高果糖玉米糖浆（high-fructose corn syrup），但他们却并不真正理解为什么它会如此有害。这个故事虽然情节复杂，但极具吸引力。其关键因素是，果糖的代谢方式与其他糖类不同。当我们将果糖同某些其他类型的食物一起代谢时，会产生大量的尿酸，而尿酸最为人所熟知是，它是痛风的病因，但痛风也与血压升高有关系。

20多年前，科罗拉多大学一位名叫里克·约翰逊（Rick Johnson）的肾病学家注意到，果糖的摄入似乎是一个特别强大的驱动因素，不仅会导致高血压，而且还会导致脂肪增加。约翰逊说：“我们意识到果糖所产生的影响无法用其卡路里含量来解释。”罪魁祸首似乎是尿酸。其他哺乳动物，甚至一些其他灵长类动物，都有一种叫作尿酸酶（uricase）的酶，可以帮助它们清除尿酸。但我们人类缺乏这种重要且明显有益的酶，所以尿酸会不断累积，并带来所有这些负面后果。

约翰逊和他的团队与一位名叫彼得·安德鲁斯（Peter Andrews）的英国人类学家合作，开始调查我们的进化史。彼得·安德鲁斯是伦敦自然历史博物馆的退休研究员，也是灵长类动物进化方面的专家。其他人已经观察到，早在我们的进化史上，我们这个物种就因为某种随机的基因突变而失去了这种尿酸酶，但其原因仍然是个谜。约翰逊和安德鲁斯仔细查阅了进化和化石记录，并提出了一个有趣的理论：这种突变可能对人类物种的出现至关重要。

他们揭开的故事真相是这样的。数百万年前，我们的灵长类祖先从非洲向北迁徙至现在的欧洲。那时候，欧洲郁郁葱葱，属于亚热带气候，但随着气候慢慢变冷，森林发生了变化。落叶树和开阔的草地取代了热带森林，类人猿赖以生存的果树开始消失，尤其是作为他们主食的无花果树。更糟糕的是，类人猿现在不得不忍受一个全新的、令人不舒服的寒冷季节，我们称之为“冬天”。为了生存，这些类人猿现在需要将他们已经吃进去的一些热量储存为脂肪。但是储存脂肪对他们来说并不是天生的，因为他们是在非洲进化的，而那里总有现成的食物。因此，他们的新陈代谢并没有优先考虑脂肪储存。

在某个时候，我们的灵长类祖先经历了一次随机的基因突变，有效地开启了他们将果糖转化为脂肪的能力：尿酸酶的基因被“沉默”或者丢失了。现在，当这些类人猿摄入果糖时，便会产生大量的尿酸，从而使他们将更多的果糖热量储存为脂肪。这种新发现的蓄脂能力使他们能够在寒冷的气候中生存下来。他们可以在夏天大快朵颐地吃水果，养肥自己，为冬天做好准备。

后来，这些类人猿物种，或其进化的继任者们，迁徙回了非洲。随着时间的推移，他们在那里进化成了原始人，然后是智人——同时也将他们的尿酸酶沉默突变遗传给了我们人类。这反过来又有助于人类在全球范围内进行广泛传播，因为我们可以储存能量，从而帮助我们在没有充足食物的寒冷天气和季节中存活下来。

但在我们的现代世界，这种脂肪储存机制已经不再有用了。我们不再需要为觅食水果或者增加脂肪来度过寒冷的冬天而担心。由于现代食品技术所创造的奇迹，我们几乎是在果糖的海洋中遨游，特别是那些含有果糖的软饮料，而且果糖还隐藏在更多看似无害的食物中，比如瓶装沙拉酱和酸奶杯 。

无论果糖以何种形式存在，在糖成为一种无处不在的商品之前，我们祖先的食用果糖方式并不会造成什么问题，因为那时的果糖主要以水果的形式存在。例如，吃再多苹果也很难发胖，因为苹果中的果糖与纤维和水混合在一起，进入我们身体系统的速度相对较慢，我们的肠道和新陈代谢可以正常处理它。但如果我们喝的是几升的苹果汁，那就另当别论了，我稍后会做以解释。

果糖并不是唯一会产生尿酸的东西，嘌呤类化学物质含量高的食物，如某些肉类、奶酪、凤尾鱼和啤酒，也会产生尿酸。这就是痛风——一种尿酸过多的疾病，在过去（直到今天）贪吃的贵族中如此常见的原因。我为我的患者检测尿酸水平，不仅是因为尿酸水平高可能会促进脂肪储存，还因为它与高血压有关。高尿酸是一个早期预警信号，表明我们需要设法解决患者的代谢健康、饮食，或者两者兼有的问题。

另一个问题是，葡萄糖和果糖在细胞水平上的代谢方式截然不同。当脑细胞、肌肉细胞、肠道细胞或任何其他类型的细胞分解葡萄糖时，它几乎会立即拥有更多的ATP（adenosine triphosphate，三磷酸腺苷），即细胞的能量“货币”，任其支配。但这种能量不是免费的：细胞必须消耗少量的ATP才能产生更多的ATP，就像你有时必须花钱才能赚钱一样。在葡萄糖代谢中，这种能量消耗是由一种特定的酶来调节的，这种酶可以防止细胞在代谢上消耗过多的ATP。

但是，当我们大量代谢果糖时，另一种酶会取而代之，这种酶不会限制ATP的“花费”。相反，细胞内的能量（ATP）水平会迅速急剧下降。这种能量水平的快速下降使细胞认为我们仍然是饥饿的。其机制有点复杂，但最重要的一点是，尽管果糖富含能量，但它基本上欺骗了我们的新陈代谢，使其认为我们正在耗尽能量——仍然需要摄入更多的食物，并将更多的能量储存为脂肪 。

在更宏观的层面上，摄入大量的液态果糖会使肠道的处理能力不堪重负，多余的热量被分流到肝脏，其中许多热量很可能最终会变成脂肪。我曾见过一些患者因为喝了太多“健康”的水果冰沙而患上了NAFLD，原因也是如此，他们过快地摄入了太多的果糖。因此，如果我们再不好自为之（尤其是如果我们不运动的话），在我们已经很高热量的现代饮食中，几乎无限量摄入的液态果糖最终会导致代谢障碍。

我有时会想起那位首次让我了解脂肪肝病的患者，他和塞缪尔·泽尔曼的“零号患者”——那个每天喝12罐可乐的人，都有同样的问题：他们摄入的卡路里比他们所需要的要多得多。最后，我仍然认为多余的卡路里才是主要病因。

当然，我的患者进医院不是因为他的NAFLD，而是因为他的结肠癌。他的手术效果很好，我们切除了他结肠的癌变部分，并且让他迅速康复。他的结肠癌已经确诊，但尚未转移或扩散。我记得主治医师对这次手术感觉良好，因为我们及时发现了癌症。这个人大概有40或者45岁，人生还有很长的路要走。

但他后来怎么样了呢？他显然也处于代谢性疾病的早期阶段。我一直在想，他的脂肪肝和癌症，这两者是否有某种联系。在他那天来做手术之前的十年，他的新陈代谢情况如何呢？正如我们将在第八章中看到的，肥胖和代谢功能障碍都是癌症的强大风险因素。这个人潜在的代谢问题会不会以某种方式助长了他的癌症？如果他的潜在问题，也就是他的脂肪肝表现得一清二楚，比如早在10年前甚至更早的时候就被发现，又会发生什么呢？我们还会见面吗？

医学2.0似乎根本不可能解决他的问题。我们已在第一章中提到，标准的“比赛规则”是等到某人的HbA1c上升到6.5%的神奇阈值之后，再诊断其为2型糖尿病。但正如我们在本章中所看到的，到那时，这个人可能已经处于高风险状态了。为了应对这种代谢紊乱的猖獗流行（NAFLD只是其中的一个预兆），我们需要更早地掌握情况。

我之所以认为“代谢综合征”这个概念有价值，其中一个原因是，它有助于我们将这些疾病视为一个连续体的一部分，而不是单一的、二元的疾病。它的5个相对简单的标准对于预测人口层面的风险是有用的。但我仍然觉得，依赖它就意味着要等待很久才能宣布问题的存在。为什么要等到某人已经出现了5个标志物中的3个呢？任何它们中的一个都是不好的信号。医学3.0的方法将是在几年前就寻找警告信号。我们希望在患者真正患上代谢综合征之前就进行干预。

这意味着要密切留意疾病的最早迹象。在我的患者身上，我会监测几种与新陈代谢相关的生物标志物，密切关注尿酸升高、同型半胱氨酸升高、慢性炎症，甚至是肝酶ALT（谷丙转氨酶）轻度升高等情况，我们将在下一章中详细讨论的脂蛋白也很重要，尤其是甘油三酯，我观察了甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇的比例（应该小于2:1，或者最好小于1:1），以及极低密度脂蛋白（VLDL）的水平，极低密度脂蛋白是一种携带甘油三酯的脂蛋白。所有这些在患者符合教科书上定义的“代谢综合征”之前的许多年，可能就会显现出来。与HbA1c相比，这些生物标志物有助于我们更清楚地了解患者的整体代谢健康状况，因为HbA1c本身并不十分具体。

但我首先要寻找的是，代谢紊乱的“早期征兆” （canary in the coal mine）——胰岛素升高。正如我们所看到的，身体对早期胰岛素抵抗的第一反应是产生更多的胰岛素。回想一下我们用气球作的类比：当空气（葡萄糖）越来越难以进入气球（细胞）时，我们不得不越来越用力地吹气（即产生更多的胰岛素）。起初，这似乎是成功的：身体仍然能够维持葡萄糖稳态，即稳定的血糖水平。但胰岛素，尤其是餐后胰岛素，已经在上升了。

我喜欢给患者做的一项测试是口服葡萄糖耐量测试，简称OGTT。患者吞下300毫升的甜葡萄糖溶液，这种被称为“Glucola”甜得令人作呕、几乎不能喝的“饮料”，含有75克纯葡萄糖，大约是普通可口可乐含糖量的2倍 。在接下来的2个小时里，我们每30分钟会测量一次患者的血糖和胰岛素。通常情况下，他们的血糖水平会上升，然后胰岛素会达到峰值，但随着胰岛素发挥作用并将其从血液循环中清除，葡萄糖水平会稳步下降。

从表面上看，这很好：胰岛素已经完成了它的工作，使葡萄糖得到了控制。但处于胰岛素抵抗早期阶段的人，其体内的胰岛素会在前30分钟内急剧上升，然后保持在高位，甚至在接下来的1个小时内进一步上升。这种餐后胰岛素飙升是最大的早期警告信号之一，表明一切都不顺利。

于2018年去世，享年89岁的杰拉尔德·雷文也会赞同这一点的。为了证明胰岛素抵抗是2型糖尿病的主要原因，他不得不奋斗几十年，而这一观点现在已被广泛接受。然而，糖尿病只是一种危险。研究发现，胰岛素抵抗本身还与癌症（高达12倍）、阿尔茨海默病（5倍）和心血管疾病死亡（几乎6倍）风险的大幅增加有关——所有这些都强调了为什么设法解决并且最好是预防代谢功能障碍是我长寿方法的基石。

我的那位脂肪肝患者在手术前的某个时候就已经出现了胰岛素升高的情况，这似乎至少是合理的。但医学2.0甚至不太可能考虑对他进行治疗，这让我感到很困惑。如果任何其他激素像这样失去平衡，医生们都会迅速采取行动来改变这种情况，比如甲状腺激素甚至皮质醇，后者可能是库欣病（Cushing's disease）的症状，而前者可能是格雷夫斯病（Graves' disease）或其他形式的甲状腺功能亢进的迹象，这两种内分泌（内分泌物称为激素）疾病都需要在确诊后立即接受治疗，什么都不做将会被视为治疗失当。但是对于高胰岛素血症，出于某种原因，我们却在等待，什么也不做，只有当2型糖尿病被诊断出来以后，我们才会采取严肃的行动。这就好比是要等到格雷夫斯病引起突眼（即未经治疗的甲状腺功能亢进症患者标志性的眼球突出）以后，才开始介入治疗。

我们不把高胰岛素血症当作真正的内分泌疾病来治疗，这实在是太落后了。我认为，这样做可能比任何其他治疗目标对人类健康和长寿所产生的影响都要大。在接下来的三章中，我们将探讨其他3种主要的衰老疾病——心血管疾病、癌症和神经退行性疾病——所有这些疾病都在某种程度上由代谢功能障碍引起。希望你能像我一样清楚地认识到，在我们寻求延缓死亡的过程中，合乎逻辑的第一步是把我们的代谢“房屋”收拾得井然有序。

好消息是，我们在这方面有极大的自主选择权。改变我们的运动方式、饮食方式和睡眠方式（见第三部分）可以完全扭转局面，使其对我们有利。坏消息是，这些事情需要我们努力摆脱默认的现代环境，而这种环境通过让我们摄食过饱、运动不足和睡眠不足，来对抗我们古老的（以前有助益的）脂肪储存基因。 MPUfWiimfL6i0SYtmSD/QTGulKapxlPiqh8UWFJqmrPDOQwa2Bs+oRHmSgMwX72U