疫苗合作简史

疫苗合作的历史与疫苗的历史相伴而生，颇为有趣，可追溯至18世纪后期，英国医生爱德华·詹纳（Edward Jenner）研制出了世界上最早、最原始的天花疫苗。疫苗的英文是“vaccine”，而“vacca”在拉丁语中是“牛”的意思，意指疫苗中使用的减毒病毒来源于感染了牛痘病毒的奶牛。但有一项分析质疑了詹纳所用的病毒的来源，认为他用的可能是马痘病毒甚至完全是另一种病毒，但却只被简称为“牛痘病毒”（vaccinia）。詹纳的天花疫苗短期内就对英格兰的公共卫生产生了巨大影响，而且它还被运送到大西洋彼岸的美国。在那里，托马斯·杰斐逊（Thomas Jef erson）总统本人在弗吉尼亚州及周边地区进行了疫苗试验。1803年，即路易斯安那购地案后一年，杰斐逊委托梅里韦瑟·刘易斯（Meriwether Lewis）和威廉·克拉克（William Clark）进行远征，杰斐逊还鼓励或者安排他们带上疫苗奔赴边境地区。当时，北部平原的美洲原住民正饱受天花之苦，因此疫苗是一种表达和平和善意的方式。不幸的是，有历史学家表示，由于这些疫苗的制备方法不当，它们并没有得到使用。

在欧洲，尽管英法之间的敌对情绪日益加剧，但两国都庆祝表彰了詹纳的成就。在法国大革命以及1799年拿破仑成为法国的首领之后，英国越发担心拿破仑的军队会在欧洲扩张，并阻止欧洲国家与英国进行贸易。于是，英国在1803年对法国宣战，并开始对法国进行海上封锁，随后奥斯特里茨战役和特拉法加战役接踵而至。作为首位疫苗科学家，詹纳声名远扬、备受尊崇，英国政府甚至请他撰写信函来调解囚犯的释放及交换事宜（可能还请他参与了其他活动）。例如，在给法国国立卫生研究院的一封信中，詹纳断言：“科学永不交战”。因此，拿破仑（也有人说是约瑟芬皇后）宣称“詹纳——这个人的请求我们没法不答应”。拿破仑战争以拿破仑在滑铁卢战役的失败而告终。

这些历史片段凸显了此后持续200年的疫苗范式：疫苗作为高价值技术的影响力立即被认可；疫苗学家们，包括疫苗科学家和疫苗研发人员，享有崇高的科学和专业地位。但从21世纪初开始，现代反疫苗运动将矛头直指我们这些疫苗学家。此外，疫苗还具有第三种隐形的特质，表现得不是那么直观和具体，那就是疫苗可以预防因冲突或其他21世纪现代因素引发的疾病，在某些情况下，还可以直接解决引发疾病的社会问题。例如，在拿破仑战争期间，詹纳的疫苗本身就是创造和平的工具，在现代历史中开辟了一条新路线。另一位著名的法国人路易斯·巴斯德（Louis Pasteur），在19世纪中期开发出下列的几种疫苗时，也利用自己的地位在法语国家（包括北非和东南亚）建立了巴斯德研究所网络。这些研究所早期专注于复制巴斯德的方法，制备和交付了第一种狂犬病疫苗。与詹纳的意见相呼应，巴斯德在1888年庆祝巴黎巴斯德研究所成立的演讲中指出：“科学没有国界，因为知识属于人类，是照亮世界的火炬。”

冷战是指美国和苏联之间的政治敌对时期。它始于第二次世界大战后，并将全球大部分地区划分为两大势力范围。讽刺的是，这段时间最为充分地展示了何为疫苗合作。双方合作开发和测试口服脊髓灰质炎疫苗，现在才能够在全球范围内减少或根除该疾病。这是一个仅为疫苗圈所知的非凡故事。1957年斯普特尼克卫星的发射是美国历史上的一个关键事件。当时美国担心在空间和导弹技术方面落后于苏联。在苏联势力进入东欧、柏林被封锁以及朝鲜战争等事件之后，美国迎来了它的至暗时刻。对国内出现的共产党的迹象，美国人变得格外警惕，甚至是过度警惕。

有人可能觉得那时并不是美苏开始疫苗科学合作的最佳时机，但事实就是如此。最终，对脊髓灰质炎的恐惧占了上风。美国在1952年的脊髓灰质炎疫情是有史以来最严重的一次。3000多人因此丧生，20000多人部分或完全瘫痪。在20世纪50年代，越来越多的学龄儿童和青少年成为脊髓灰质炎的受害者。美国各城市的父母都非常恐惧脊髓灰质炎的夏季流行期。

苏联也深受脊髓灰质炎之害。1954年至1959年，在苏联所有加盟共和国中都出现了脊髓灰质炎疾病，并且发病率逐年上升，其中波罗的海地区发病率最高。莫斯科和明斯克也暴发了脊髓灰质炎的疫情。为了应对疫情，苏联科学家们于1955年在莫斯科成立了脊髓灰质炎研究所，并委任米哈伊尔·丘马科夫（Mikhail Chumakov）博士主持实验疫苗开发。另一个关键人物是苏联医学科学院实验医学研究所病毒学系主任，阿纳托利·斯莫罗金采夫（Anatoly Smorodintsev）博士。经两国政府同意，丘马科夫和斯莫罗金采夫于1956年前往美国拜访阿尔伯特·萨宾。萨宾已开发了一种口服的脊髓灰质炎疫苗，其中含有三种不同的减毒脊髓灰质炎活病毒株。

萨宾迫切希望与苏联科学家合作，因为那时已有乔纳斯·索尔克（Jonas Salk）博士发明的注射型脊髓灰质炎疫苗，该疫苗由三种用福尔马林灭活或杀死的病毒株组成。这种注射型疫苗已经在美国获得许可并广泛使用。因此，不仅没有人愿意用萨宾疫苗取代它，而且美国已没有足够数量的未接种儿童来参与口服疫苗的测试。虽然萨宾博士的测试对象有他自己的家人和在离辛辛那提儿童医院实验室不远的联邦监狱里的少数被监禁的年轻人，但接种疫苗的志愿者人数还是太少。这导致他的口服疫苗无法在美国获得产品许可。

顺便提一下，在1995年，我有幸与乔纳斯·索尔克见了一面，地点是他本人在索尔克研究所的办公室。许多人认为该研究所是有史以来最具视觉冲击力的研究机构之一。它由著名建筑师路易斯·康（Louis Kahn）设计，矗立在圣地亚哥以北，俯瞰着加利福尼亚州拉霍亚海岸的海滩（见图2-1）。日落时分，阳光照射在两座主楼中间的空地上，营造出令人难忘的奇观。那时，我是耶鲁大学的助理教授，运作我自己的疫苗实验室才几年时间。索尔克博士是我见过的资深科学家中最和蔼可亲的人之一。他甚至同意帮助我进一步研发我们的钩虫疫苗。我们一起待了一个多小时，他自豪地向我展示了办公室里的画作，由他妻子弗朗索瓦·吉洛（Françoise Gilot，也是毕加索的前合伙人）所作。我仍记得会面结束后我振奋的心情，仅仅一个月后，当我在英国开会时，接到了我妻子安的电话，她告知我索尔克博士去世的消息，我感到万分悲痛。

回到之前的话题。因为索尔克疫苗需要注射，所以世界人民还需要一种不同类型的脊髓灰质炎疫苗。这种疫苗应当无须使用针头即可接种，因此也不需要受过专业训练的医务人员。这对于非洲、亚洲和拉丁美洲的发展中国家尤为重要，因为这些国家缺乏合格的医务人员，卫生系统资源也几近枯竭。对于非洲、亚洲和美洲的贫困国家而言，萨宾疫苗具有许多优势。它含有脊髓灰质炎活病毒株，但已被减毒或“灭活”到不会再引起疾病，好处就是它可以口服，通过在胃肠道中复制病毒来刺激儿童的免疫系统起作用。如果这种疫苗能够奏效，村庄或城镇的一大群儿童可以排成一排，通过滴剂甚至是沾了滴剂的方糖来接种萨宾疫苗。

继1956年苏联科学家访问美国之后，美国国务院准许萨宾在同年夏天进行回访，并启动了一项意义重大的国际合作——萨宾的脊髓灰质炎活病毒株在苏联扩大了生产，并首先在苏联儿童中进行了测试。萨宾提供了充足的疫苗，以便给苏联和捷克斯洛伐克儿童接种免疫疫苗；他还提供了种批，这样苏联人就可以在丘马科夫博士的指导下自行扩大疫苗病毒的生产规模。丘马科夫的儿子康斯坦丁·丘马科夫（Konstantin Chumakov）博士是美国食品和药物管理局的重要疫苗科学家，也是我的同事。他与我分享了对父亲的美好回忆。即使在斯大林去世前后的那段特别困难的历史时期，他父亲一直都是伟大的科学捍卫者。1993年萨宾去世后没过几年，米哈伊尔·丘马科夫博士也与世长辞了。

最终，在1959年底，苏联人成功地制备了1000万剂源自萨宾的脊髓灰质炎活病毒株的疫苗。苏联为数百万儿童接种了疫苗。1991年，耶鲁大学病毒学的创始教授之一，也是把我从麻省总医院儿童服务中心招募到耶鲁大学的前导师——多萝西·霍斯特曼（Dorothy Horstmann），撰文回忆了自己从1959年起独立评估那些脊髓灰质炎临床试验的经历。为了预测试验效果，世界卫生组织要求她在6周的时间里详细评估脊髓灰质炎实验室的质量控制情况，以及苏联是否采取了合理的措施来确保疫苗的安全性。

此外，她还提到了丘马科夫为了组织疫苗接种运动，环游苏联与医生团体会面。他在当地电视和电台上寻求社区合作，并与当地报纸一起解释疫苗接种活动的重要性，随后进行了详细的监测调查，其中包括医疗保健机构开展的家访，以评估疫苗是否存在有害影响。以乌兹别克斯坦的塔什干发起的一项运动为例，在一次脊髓灰质炎流行期内，流行病学家前往各个家庭来确认疫苗对公共卫生的影响。估计有1000万—1500万名苏联儿童接种了由美国方面的萨宾和苏联方面的丘马科夫及其同事联合开发的口服脊髓灰质炎疫苗。最终，几乎所有20岁以下的苏联公民都接种了该疫苗，人数大约为一亿。根据霍斯特曼博士的说法：“该疫苗取得了积极的评估结果，再度激发了人们使用口服疫苗的意愿，为美国的大规模现场试验创造了条件，最终促使该口服疫苗在1961—1962年获得授权许可。”

由于口服脊髓灰质炎疫苗具有全球范围的可及性，到2019年，除3个国家之外的其他所有国家都消除了这种疾病。这3个国家是尼日利亚、阿富汗和巴基斯坦，那里的敌对行动和冲突导致联合国机构和社区卫生工作者无法让疫苗覆盖所有地区。

接下来，萨宾疫苗可能会逐渐被索尔克疫苗所取代。虽然接种口服疫苗具有非常明显的益处，但萨宾疫苗也存在着显著缺点。它由活病毒株构成，可能会发生突变。这意味着极少数接种过疫苗的儿童会将变异版本的病毒带入社区，从而造成类似于野生型脊髓灰质炎病毒的并发症，包括瘫痪。因此，要彻底消灭全球的脊髓灰质炎，我们认为这可能需要后续再接种索尔克灭活疫苗，目前大多数国家正在逐步采用索尔克疫苗。到头来，要想根除全球的脊髓灰质炎，就需要综合运用萨宾疫苗和索尔克疫苗，我觉得这非常具有讽刺意味，原因在于这两位先生是死对头。我在贝勒医学院的办公室里有一张萨宾博士和索尔克博士合影的影印件（见图2-2）。照片拍摄于一次会议，萨宾和索尔克并排坐在一起。有趣的是，坐在他们身后的那位旁观者面带惊讶之色。