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1937年“七七”事变后，冯玉祥出任第三战区司令长官，而后指挥了淞沪会战。9月间，又出任第六战区司令长官，然而由于蒋介石的限制与猜忌，10月20日，冯玉祥到南京参加国防会议，冯回南京后，即被蒋介石免职，第三战区也被撤销。
冯玉祥的军权被削以后，他并没有停止抗战工作，不仅奔走前线后方，做了大量的实际工作，并向蒋介石提出了若干建议。蒋介石对冯玉祥的建议，口头上“哼哼哼，是是是”，实际行动上根本不予理睬。
1938年春夏之际，冯玉祥到豫西、豫东和鄂东等地视察。连续的奔波、劳累，冯玉祥于8月患恶性疟疾，住入武昌东湖医院。14日，蒋介石亲自探病，劝冯不要着急，要安心静养，以期早愈，言语间谦恭和蔼，并说：“有什么事，我来向您报告。”冯玉祥又一次被感动，认为蒋本人还不坏，只是他左右的人不好。冯玉祥病愈后，8月25日，给蒋写信表示感谢，并真诚地提出三项建议，第一项就是发动民众问题。
冯玉祥的肺腑之言，真诚的建议，在蒋介石那里，却置若罔闻，束之高阁。
1941年后蒋对冯的压制愈来愈厉害，有一个时期，几乎断了冯的经济来源。
抗战胜利后，蒋介石又热衷于准备内战，镇压民主力量，面对严酷的现实，冯玉祥感觉到在蒋介石的高压政策下，已经难有所作为，决定申请出国。
1946年9月，冯被蒋介石解除军籍，以“水利考察专使”名义赴美国考察水利。行前，他给蒋介石写了临别赠言《上蒋主席书》，他一心希望蒋能改好，劝蒋不要打内战，要讲和平，实行民主。到美国后他还买了一份礼物，恭贺蒋介石寿辰。但在考察水利期间，国内内战愈演愈烈。1947年蒋介石镇压学生的反饥饿、反内战、反迫害运动，使冯玉祥大为愤怒。他于5月26日发表《告同胞书》，谴责蒋介石当局，开始公开反蒋。
蒋介石恼怒万分，便以“冯玉祥在美国肆意诋毁元首”的罪名，革除冯玉祥公职，又串通美国政府吊销他的护照。紧接着，1948年1月7日蒋介石又以“行为不检、言论荒谬”，“违反党纪、不听党的约束”罪名，开除冯玉祥的党籍。并电请美国，希望将冯玉祥驱逐出境。冯玉祥处变不惊，置生死于度外，2月8日，他在《纽约下午报》发表《致蒋介石的一封公开信》，并于2月10日写下了遗嘱。在公开信中，他痛悔自己曾对蒋介石抱有幻想，错把蒋介石扶上高位，严正历数蒋介石背叛孙中山、出卖国民党、祸国殃民的罪行，要求蒋介石立刻下台。
1948年初，一批爱国反蒋的中坚分子从蒋记国民党中分裂出来，在香港成立了中国国民党革命委员会。冯玉祥被推为常务委员和政治委员会主席。冯玉祥极为欣喜兴奋。在中国解放战争节节胜利的形势下，美国政府已对蒋介石丧失信心，为了保住其在华利益，美国密谋踢开蒋介石，拉起第三势力，与中国共产党对抗，建立一个亲美的政府。由于冯玉祥在国民党军政界威望很高，在海外又有巨大影响，于是杜鲁门政府千方百计对他进行收买笼络。4月，美国政府派员登门游说，表示美国愿意出钱出军火，帮助冯玉祥回国收拾败局。但冯玉祥坚守民族大义，当即予以拒绝。
美国政府见冯玉祥软硬不服，恼羞成怒，便准备将他驱逐出境。在何去何从的十字路口，冯玉祥看到了新中国的希望，毅然决定返回祖国。7月，冯玉祥为了响应中国共产党的号召，参加中国人民政治协商会议，31日，在苏联驻美国大使馆的帮助下，冯玉祥在纽约登上苏联客轮“胜利”号，取道苏联投向祖国怀抱。
不幸的是，9月1日“胜利”号客轮在黑海失火，冯玉祥遇难身亡。终年66岁。
【点悟】蒋介石与冯玉祥原是“结盟兄弟”，然而，一朝双方结怨，他便下狠手。蒋氏解除冯的军职，显然是得罪冯氏之举。之后，他并不罢休，既已得罪干脆恶人做到底，以后百般压制，不仅断其经济来源，而且逼迫他流亡国外，但是仍不甘心，最后开除其“党籍”，与美国串通逐其出境，欲置冯于无家可归的境地。蒋氏的这些举措可谓至毒至狠！