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1926年秋冬之际，浩浩荡荡的北伐军已经攻克武汉和南昌。
上海工人为响应北伐军，在中国共产党的领导下，举行了三次武装起义。由于准备不充分等原因，第一、二次武装起义失败了。
周恩来到达上海时，正处在第三次武装起义的前夕。
位于黄浦江畔的上海是中国最大的对外通商口岸和工业城市，拥有近百万产业工人。在这里，有着被称为“国中之国”的公共租界和法租界。租界以外的地区，控制在北洋军阀孙传芳的手里。
周恩来到达上海后，立即同上海区委书记罗亦农、组织部长赵世炎取得了联系。
1927年2月23日晚，中共中央和上海区委召开联席会议，成立了特别委员会，由陈独秀、罗亦农、赵世炎、汪寿华、尹宽、彭述之、周恩来、萧子璋组成。同时成立了以周恩来为书记的特别军委。不久，周恩来即被推上领导上海工人第三次武装起义总指挥的重要岗位。
当时，北伐军已胜利地控制了江西、浙江两省和安徽大部分地区，前锋从南、西两面逼近江苏南部，原来盘踞苏、浙、皖、赣、闽五省的军阀孙传芳，经过北伐军沉重打击后，已是苟延残喘，不得不投靠统治着东北和华北的奉系军阀张作霖。
2月底，张作霖派鲁军毕庶澄部三千余人南下上海，接替孙传芳系统的李宝章部，负责上海防务。当时上海地方警察只有二千人，兵力不强，周恩来感到这正是发动武装起义的有利条件。
为了卓有成效地领导第三次武装起义，周恩来认真总结了前两次武装起义失败的教训对第三次武装起义作了极为周密的准备。
周恩来从工人中选调当过兵、有过实际作战经验的党员作教员，在闸北定兴路一座石库门房子中举办军事训练班，训练武装起义的骨干。在武器准备方面，因经费所限，除向外国洋行购买一部分手枪和弹药外，主要靠从敌人手里取得的武器武装自己。
鉴于局势动荡，一些中小资本家的商会等机构纷纷收罗人马，组织“保卫团”，以保护他们生命财产的安全。
一次，周恩来问商务印书馆的工人：“我们是不是要参加保卫团？”
工人们不解地说：“我们参加保卫团？难道要我们去保卫资本家？”
周恩来笑了笑问：“我们手里缺什么？”
“缺枪”。工人们不假思索地说。
周恩来说：“这不得了，保卫团有枪。我们参加保卫团就是为了把枪掌握在我们手里。”工人们明白了。
商务印书馆有二十多工人参加了保卫团。保卫团发给每个团员一支枪、一套制服、三十发子弹，平时可以把枪放在家里，到执行任务时再带枪出发。这批枪，在第三次武装起义爆发后起了很大的作用。
起义前夕，周恩来夜以继日地工作，经常奔走于上海区委和上海总工会等处，指导起义的准备工作。在他的领导下，闸北、南市、沪东、沪西等区分别制订出包括进攻的主要目标、各路的人力和武器配备、进攻方法、时间、注意事项、治安、通信联络在内的书面作战计划。
3月20日，北伐军攻克松江，先头部队已推进到上海南郊的龙华，南市一些地方已隐约听到隆隆的炮声。驻守上海的毕庶澄部士气低落。而上海工人的革命热情已达高潮。第三次工人武装起义的条件成熟了。
3月21日，中国共产党果断作出于当天中午12时举行全市总同盟罢工，并立即举行武装起义的决定。
身着灰布棉袍、头戴鸭舌帽、脖子上系了一条深灰色围巾的周恩来和赵世炎一起，悄悄进入位于宝山路横浜桥南商务印书馆职工医院内的前线总指挥部。
中午12时正，停泊在黄浦江上的轮船、全市大工厂的汽笛同时长鸣——这是上海八十万产业工人总罢工和第三次武装起义开始的信号。顿时，电车停了，轮船抛了锚，工厂停了工。
下午一时，起义队伍五千余人系着白底黑字的“工人纠察队”臂章，雄赳赳气昂昂地奔向各自的战斗岗位。
起义的行动在南市、闸北、虹口、浦东、沪西、沪东、吴淞七个区进行。
起义队伍进展神速。当时毕庶澄部为了便于撤退，主要集中于火车站所在的闸北区。所以，其他地区的战斗都比较顺利。
战斗的枪声一响，各区工人纠察队立即以迅雷不及掩耳之势，猛攻各区所属的警察署所。到下午四时，闸北以外的各区先后取得胜利。工人纠察队员缴获了大量的武器。
毕庶澄的军警溃败了。旦夕之间，上海变成了另一世界，租界内外，家家户户挂上了国民革命军的旗帜，“打倒列强，除军阀！国民革命成功，齐欢唱！”的北伐歌声响彻浦江两岸。
在周恩来、赵世炎的直接指挥下，工人纠察队士气高昂，采取各个击破的方针，一举攻下了三个警察署和湖州会馆，夺得了大批枪支弹药，武装了自己。
闸北区第五警察署攻克后，周恩来将起义总指挥部移驻这里，因为这里靠近北站，便于指挥。他全神贯注地看着桌上摆放的上海市区图，思考着下一步的工作。
四时许，吴淞铁路工人送来一份紧急情报：敌人毕庶澄部 500人左右，全副武装，并有轻机枪数挺，在早晨乘一列铁棚车开往吴淞，准备从上海逃跑。可是列车到达吴淞附近时，发现吴淞已被工人纠察队占领，即掉头向上海方向驶来。
周恩来感到事情紧急，马上召集一些同志开会研究。
会上，周恩来当机立断地说：“不能让这一列车进入上海。如让它进来，会冲破我们虬江路防线，列车上的武装进入北火车站，会增加我们攻击的困难。”
与会同志对周恩来的分析表示赞同。
周恩来指着地图上的天通庵车站宣布：“我们要在接近市区的天通庵车站附近组织伏击，一定要把敌人消灭掉。”
会后，周恩来亲自率领部分工人纠察队员到天通庵勘察地形，并派人把路轨的道钉拔掉。接着挑选了闸北工人纠察队中三四百名队员组成一支精悍的队伍，奔赴天通庵车站两侧埋伏，以待列车出轨后伏击。
黄昏时分，敌人的列车缓缓驶进天通庵车站。因道钉被拔，火车突然翻出轨道。
这时，埋伏于铁路两侧的工人纠察队立即以密集火力射击。敌军官指挥士兵利用车厢作掩体，向工人纠察队还击。双方相持不下时，沪东、虹口的工人纠察队前来增援，我方斗志倍增。入夜，周恩来又命令一部分学生纠察队投入战斗，并发动政治攻势，“缴枪不杀”、“赶快投降”的喊声响彻夜空。经过一夜的激战，敌人军心逐渐涣散，火力减弱。第二天中午，除少数敌军往东爬过铁丝网逃往租界外，四百多敌军士兵挂起白旗，全部缴械投降。
这场漂亮的伏击战，共缴枪四百余支，机枪三挺。周恩来命令用缴获的武器弹药武装徒手的纠察队，将轻机枪调给围攻北站的纠察队，以增强战斗力。
闸北敌人的另一个据点东方图书馆是一座四层楼的钢筋水泥建筑，这里是敌人军需处所在地，驻有一个排的兵力，并有两挺轻机枪，子弹充足，易守难攻。
总攻一开始，工人纠察队的三名队员就牺牲了。见到战友倒在血泊中，许多工人纠察队员十分悲愤，准备硬冲。恰在此时，周恩来赶到了。他立即制止道：“不能这样硬冲，这样太危险。”
怎么办？纠察队员们把疑问、期待的目光投向周恩来，想从他那英俊、坚毅的面庞上寻找到答案。
周恩来仔细观察了地形后，决定为减少伤亡，改用围而不打的办法。他对纠察队员们下达了命令：“一部分纠察队员在东方图书馆对面商务印书馆的三楼上部署火力，严密监视；另一部分纠察队员在东方图书馆所在的宝山路东侧挖一条一百多米的交通壕，以保护我们的交通线。”接着，周恩来又充满信心地说：“我们打下北站，东方图书馆就成了孤立的据点，敌人会自动放弃的。”
结果北站还未打下，东方图书馆的敌人就坚持不住了。
天通庵战斗结束后，参加天通庵战斗的工人纠察队立即赶到东方图书馆增援。指挥部用广播喇叭反复地宣传：“天通庵战斗结束了。守军缴枪不杀，不投降的话，我们就用炸药爆破。”
22日下午4时半，扎在竹竿上的白毛巾伸出墙外，东方图书馆终于被工人纠察队占领。
现在，只剩下北火车站一个敌人据点了。敌人在这里投入了很强的防守力量。北站的屋顶上有敌人重机枪阵地，西面铁路上停有白俄雇佣军的装甲火车，配有两门迫击炮，在宝山路和北河南路交界处有帝国主义列强的重机枪阵地。
起义队伍占领第五区警察署后，周恩来就开始指挥对北站围攻。为了减少伤亡，周恩来命令从虬江路到北站间，用洋松、沙包等构筑了三道防御工事。在工事的掩护下，对敌人进行攻击。
黄昏后，据守北火车站的敌军集中火力向我防线后方射击，密集的炮火引起宝山路东侧居民区着火，借着风势，大火蔓延开来。顷刻间，火光冲天，一片嚎哭之声，居民们扶老携幼纷纷逃离火海。
周恩来闻讯，立刻赶到现场，一方面组织工人救火，帮助居民有秩序地转移；另一方面加强前线火力配备，严密监视敌人的动向。敌人乘机发动进攻，准备突围，由于攻势太猛，纠察队员被迫后退，防御工事失守。在这关键时刻，周恩来冒着纷飞的炮火，亲临前线指挥。呼啸着的子弹从他身边飞过，他全然不顾，毅然奋不顾身地战斗在前沿阵地。纠察队员终于把敌人打回北站，夺回了防御工事。此时，救火工作也已完成。老百姓、部分纠察队员的情绪稳定下来。
第二天，周恩来又出现在前沿阵地。他和纠察队员们一起抬木头、背沙包、加固街头工事。炮弹不断落在不远的地方，周恩来毫不在意地和其他纠察队员一起继续修工事。
一个队员说：“周总指挥，这里是前线，很危险，你的位置不在这儿。”
周恩来笑了笑说：“当指挥员的怎么能不来前线？你们不是同样很危险吗！”
纠察队员们望着自己的总指挥，深受鼓舞。
22日下午，军阀头子毕庶澄见大势已去，换上便装，逃进租界。残余的敌军军心涣散，丧失斗志。
总指挥部发出紧急通知：沪东、沪西、闸北的工人纠察队到虬江路宝山路口集合。
周恩来站在三岔路口的高地上，望着鏖战了一天的纠察队员们，激动地下达了发动总攻的命令：同志们，敌人二千多人就集中在这里，被我们包围了，总部要求，在六时以前攻占北站，结束战斗。
命令一下，各路工人纠察队迅猛进攻，激烈的枪炮声、震天的喊杀声，响彻云霄。
下午六时，工人纠察队准时占领了北火车站。
敌人的全部武装被解除了。工人们欢呼、雀跃……
望着欢乐的人群，周恩来疲劳的脸上浮现出舒心的笑容。
当天，上海人民代表会议选出了有共产党人罗亦农、汪寿华等组成的上海特别临时政府。
经过三十个小时的浴血奋战，上海在硝烟弥漫中迎来了金色的晚霞。